综述：与多发性硬化（MS）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）相关的人类视神经炎亚型相比，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35 - 55（MOG35 - 55）诱导的视神经炎症实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型

这篇综述聚焦视神经炎（ON），对比研究了MOG35 - 55诱导的 EAE 小鼠模型与 MS、MOGAD、NMOSD 相关视神经炎的临床特征、病理生理学等。发现该模型虽有局限，但能综合模拟这三种疾病，为研究视觉障碍和新疗法提供了有力工具。

　　### 视神经炎（ON）概述
视神经炎是一种炎症性脱髓鞘疾病，可累及单眼或双眼视神经，导致亚急性视力下降。其病因多样，常与自身免疫性脱髓鞘疾病相关，如多发性硬化（MS）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。这些疾病引发的视神经炎不仅会导致视力受损，还会严重影响患者生活质量，因此需要借助相关动物模型探索新的治疗策略。

视神经炎在 MS、MOGAD 和 NMOSD 患者中的临床特征

1. 症状表现：ON 患者常见症状包括眼球运动时加重的球后疼痛、色觉减退和中心视力丧失。在 MS 患者中，约 25% 的新发病例以 ON 为首发症状，70% 的患者在疾病进展过程中至少经历一次 ON 发作，且有 35% 的复发几率，多数患者视力恢复较好，但视力相关生活质量会显著下降。MOGAD 和 NMOSD 患者中，ON 更常表现为双侧复发，且视力下降更严重。MOGAD 患者急性发作时可能出现明显的视盘水肿，而 MS 和 NMOSD 患者通常无此症状或症状较轻。从最终视力结果来看，MOGAD - ON 和 NMOSD - ON 患者视力较 MS - ON 患者更差，NMOSD - ON 患者总体视力预后最差。
2. 检查评估：光学相干断层扫描（OCT）能对视网膜结构进行高分辨率成像，测量视网膜神经纤维层（RNFL）和视网膜神经节细胞（RGC）层厚度。MS、MOGAD 和 NMOSD - ON 患者的 RNFL 和 RGC 层均会出现不同程度的变薄，其中 MOGAD - ON 和 NMOSD - ON 患者变薄程度更明显。OCT 血管造影（OCT - A）可评估视网膜血管变化，MS 患者存在视网膜浅层血管复合体（SVC）变薄，有急性 ON 病史的患者中型血管也会受累。此外，磁共振成像（MRI）和血清抗体检测在诊断中也起着关键作用，不同疾病在 MRI 上呈现不同的视神经病变特征，如 MS 多为单侧短节段病变，MOGAD 为双侧长节段病变，NMOSD 为双侧后段视神经及视交叉病变。

MS、MOGAD 和 NMOSD 的病理生物学及当前治疗方法

1. 病理机制：MS 的病理特征是少突胶质细胞变性导致脱髓鞘，伴有不同程度的轴突和神经元丢失，与中枢神经系统（CNS）炎症有关，炎症细胞包括 CD8 阳性 T 淋巴细胞、B 细胞、小胶质细胞和巨噬细胞等。MOGAD 的标志是存在 MOG 自身抗体，这些抗体和 CD4 阳性 T 细胞浸润驱动疾病病理过程，部分病例还存在补体激活。NMOSD 中，血清水通道蛋白 4（AQP4）IgG 抗体（AQP4 - ab）与星形胶质细胞结合，引发一系列免疫反应，导致星形胶质细胞损伤，进而引起继发性脱髓鞘。
2. 治疗现状：对于急性或亚急性 ON 发作，MS、MOGAD 和 NMOSD 的一线治疗均为大剂量静脉注射皮质类固醇，随后口服类固醇并逐渐减量。MS 患者常需使用疾病修饰疗法（DMT）进行长期疾病管理；NMOSD - ON 患者在急性发作早期进行血浆置换疗法（PLEX）可能改善视力；对于慢性疾病控制，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可预防 NMOSD - ON 复发，在 MOGAD - ON 中也有一定应用，但证据相对不足。近年来，针对血清阳性 NMOSD 开发了多种单克隆抗体疗法，可显著降低复发率，但目前尚无针对 MOGAD 的标准化单克隆抗体疗法。

视神经炎的体内建模

1. MOG_{35 - 55}诱导的 EAE 作为 MS 样视神经炎的临床前模型：实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是常用的 MS 临床前模型，MOG_{35 - 55}诱导的 EAE 虽主要由 CD4 阳性 T 细胞驱动，与 MS 患者中以 CD8 阳性 T 细胞为主的病理生物学有所不同，但在研究免疫介导的脱髓鞘机制和开发免疫调节药物方面仍有重要作用。在该模型中，通过将中枢神经系统蛋白来源的自身抗原与完全弗氏佐剂（CFA）和百日咳毒素联合注射，诱导动物产生自身免疫反应。模型动物会出现急性、单相、自限性的神经炎症疾病过程，同时伴有视力下降、视网膜变薄、RGC 变性、视神经脱髓鞘等视觉系统改变，这些变化可通过多种方法进行量化评估，且对治疗的反应与人类 ON 有一定相似性。
2. 替代和优化的临床前模型：除MOG_{35 - 55}诱导的 EAE 模型外，还有其他多种模型。如利用蛋白脂质蛋白（PLP）诱导 SJL 小鼠产生复发 - 缓解型 MS 表型，但 SJL 小鼠存在视网膜杆细胞自发变性的问题；髓鞘碱性蛋白（MBP）诱导的 EAE 模型可在多种啮齿动物中建立；人重组 MOG 蛋白诱导的模型具有独特的免疫机制；被动转移激活淋巴细胞诱导的 EAE 模型疾病进程更严重。此外，转基因动物模型如 T 细胞受体转基因小鼠（2D2^tg）和自发视神经脊髓炎（OSE）模型，以及基于 MOG 免疫的优化模型，都能从不同角度模拟神经炎症疾病的特征，但也各有局限性。

MOG_{35 - 55}诱导的 EAE 模型的转化特征和局限性

1. 转化价值：MOG_{35 - 55}诱导的 EAE 模型在视力下降的急性特征上与 MS、MOGAD 和 NMOSD 患者相似，在恢复方面更接近 MOGAD 和 NMOSD。在组织病理学上，该模型的视神经脱髓鞘模式与 MS 相似，但免疫细胞浸润有所不同。MRI 和 OCT 检查结果显示，模型在视神经炎症位置和视网膜层变化方面与人类疾病既有相似之处，也存在差异。电生理学检测结果表明，模型与人类 MS 研究在 RGC 和轴突功能评估上基本一致。综合来看，该模型虽不能完全模拟某一种疾病，但涵盖了三种疾病的部分特征，对研究新疗法有重要价值。
2. 局限性：该模型存在一些局限性，如动物与人类在视网膜结构和视觉功能上存在差异，小鼠无真正的中央凹，RGC 丢失位置与人类不同；疾病检测时间线不同，动物模型可在症状出现前进行干预，而人类疾病通常在症状出现后才开始治疗；血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障（BRB）的破坏机制和程度在模型与人类疾病中存在差异；评估视觉功能的方法在模型中也存在一定问题，如 OMR 可能高估视力损失程度。

结论和未来方向

MOG_{35 - 55}诱导的 EAE 模型在病理生理学、视觉功能和组织病理学等方面与 MOGAD 有诸多相似之处，但在视觉恢复和视神经炎症位置上又分别与 NMOSD 和 MS 有相似特征。因此，该模型可作为综合研究这三种自身免疫性脱髓鞘疾病视觉障碍的有力工具，借助其可测量的视觉系统生物标志物，有助于深入了解疾病自然史和评估治疗效果。尽管没有动物模型能完美模拟人类 ON，但这些模型依然是研究临床疾病过程和潜在疗法的重要资源，未来需进一步优化模型，以更好地服务于相关研究。