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为解决宫颈癌筛查中现有方法的不足，海南妇女儿童医学中心研究人员开展 “多基因甲基化检测对 hrHPV 阳性患者 CIN2 + 分流价值” 的研究。结果显示，多基因甲基化检测有潜力，联合 HPV16/18 检测效果更佳，为临床提供新方向。
宫颈癌，这个威胁女性健康的 “杀手”，近年来在我国的发病率呈显著上升趋势。它已成为全球女性中第四大常见癌症，也是妇科肿瘤的 “头号敌人” 。目前，宫颈癌的发展进程已被明确，它往往经由宫颈上皮内瘤变（CIN
1 - CIN
3 ）逐步演变而来，其中 CIN2 和 CIN3 被视作高风险病变。虽然现有针对 CIN2 和 CIN3 的治疗手段在切除宫颈转化区方面效果显著，但患者后续患宫颈癌的风险在长达 20 年的时间里依旧居高不下。
在宫颈癌的发生发展过程中，高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）持续感染是关键因素，不过从感染到发展为宫颈癌通常需要几十年。hrHPV 疫苗和筛查在高收入国家确实降低了宫颈癌的发病率和死亡率，但在资源有限的中低收入国家，其发病率仍然不容乐观。当下，细胞学和 / 或基于 HPV 的筛查是全球广泛使用的宫颈癌筛查方法。然而，细胞学方法的敏感性和特异性受主观因素影响较大，比如采样技术以及病理学家的解读能力；HPV 检测又会检测出一些短暂的、临床意义不大的 HPV 感染，导致特异性不如细胞学检测。这些问题都使得阴道镜转诊率上升，给女性带来了沉重的身心负担。因此，开发有效的分流方法来预测高级别宫颈病变的发生迫在眉睫。
在此背景下，海南妇女儿童医学中心的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Infectious Agents and Cancer》上。该研究聚焦于多基因甲基化检测对宫颈上皮内瘤变 2 级及以上（CIN2+）的分流价值评估，致力于探寻更精准、有效的宫颈癌筛查方式。
研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，从海南妇女儿童医学中心妇科门诊 2022 年 7 月至 2024 年 4 月期间的 hrHPV 阳性患者中选取 634 例病例，经过严格的纳入和排除标准筛选，最终确定 360 例患者纳入研究。这 360 例患者的样本成为后续各项检测和分析的基础。然后，运用多种检测技术，如使用 hrHPV 检测试剂盒定性检测 14 种 hrHPV DNA 类型；采用 ThinPrep 细胞学检测（TCT）方法进行细胞学检测；由两位经验丰富的病理学家依据标准将宫颈组织病理分级为五组；通过高通量甲基化测序分析 17 个候选基因（ST6GALNAC5、PAX1 等）的甲基化情况。最后，利用 IBM SPSS Statistics 27 和 GraphPad Prism 9 软件进行统计分析，通过计算候选基因甲基化的阳性率、敏感性、特异性、曲线下面积（AUC）等指标来评估检测性能。
下面来看具体的研究结果：
- 研究对象的特征：360 名女性被分为五组，即对照组、CIN1 组、CIN2 组、CIN3 组和宫颈癌（CC）组。各年龄组存在差异，且 HPV16/18 阳性率和细胞学阳性率在组间也有显著差异。这表明不同病变程度的患者在这些指标上呈现出不同的特征，为后续分析提供了基础数据。
- 不同宫颈病变组间甲基化水平和阳性率的比较：所有候选基因在对照组和 CC 组之间的甲基化水平都存在显著差异。以 ITGA4 甲基化检测为例，CIN2 组、CIN3 组和 CC 组的甲基化水平与对照组相比，差异极为显著。同时，各候选基因在不同组间的甲基化阳性率也有显著差异。这说明这些基因的甲基化状态与宫颈病变程度密切相关，有可能作为病变检测的重要指标。
- 单基因和所有候选基因甲基化检测对 CIN2 + 的诊断性能：通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，ITGA4 甲基化检测在单基因检测中表现最优，AUC 达到 0.866。所有候选基因的联合甲基化检测 AUC 为 0.915，优于任何单基因检测。在特异性方面，ITGA4 达到 96.45%，所有候选基因联合检测则高达 97.87%，但联合检测的敏感性相对较低，为 72.73%。这表明联合检测在提高特异性的同时，牺牲了一定的敏感性，不过整体诊断性能依然较为出色。
- HPV 16/18 检测、细胞学检测和基因甲基化检测对 CIN2 + 诊断的比较：HPV16/18 检测联合所有候选基因甲基化检测诊断 CIN2 + 的准确性显著高于 HPV16/18 检测联合细胞学检测，其 AUC 为 0.907，敏感性为 72.73%，特异性为 98.58%。这一结果充分显示出基因甲基化检测在 CIN2 + 诊断中的优势，为临床诊断提供了更可靠的选择。
综合研究结论和讨论部分来看，多基因甲基化检测在 hrHPV 阳性患者 CIN2 + 的分流检测中展现出高效性，具备重要的临床应用潜力。联合 HPV16/18 和多基因甲基化检测对 CIN2 + 的分流效果明显优于联合 HPV16/18 和细胞学检测。不过，该研究也存在一定的局限性，例如样本来自同一家医院可能存在选择偏倚，CIN2 + 病例样本量较小，研究仅关注 17 个候选基因的甲基化状态且未探究其机制，同时缺乏随访数据等。尽管如此，这项研究依然为宫颈癌的筛查和诊断开辟了新的方向，为后续研究提供了宝贵的经验和参考，有望推动宫颈癌防治领域的进一步发展。
