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目前，特发性多中心 Castleman 病（iMCD）治疗反应评估因临床特征异质性而缺乏敏感性，且现有标志物存在不足。研究人员开展了 iMCD 疾病生物标志物的研究，发现血清 LRG1 水平随治疗成功显著下降，可作为评估疾病治疗反应和活动的有价值生物标志物。
在医学领域，有一种神秘而棘手的疾病 —— 特发性多中心 Castleman 病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD），它是一种罕见的淋巴增生性疾病。患者常常遭受着细胞因子风暴带来的痛苦，出现全身炎症症状和多器官功能障碍。由于 iMCD 临床特征的异质性，当前对其治疗反应的评估缺乏足够的敏感性。现有的评估方法依赖症状、生化标志物和淋巴结大小等，但这些指标并不可靠。此外，虽然针对细胞因子风暴关键驱动因素白细胞介素 - 6（Interleukin-6，IL-6）的疗法有一定前景，但并非对所有患者有效，而且 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）在评估疾病活动时也存在局限性，尤其在抗 IL-6 治疗期间。因此，寻找更敏感的生物标志物迫在眉睫。
为了解决这些问题，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液科的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Biomarker Research》上，为 iMCD 的诊疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，采用数据非依赖采集（Data Independent Acquisition，DIA）质谱（mass spectrometry，MS）和液相色谱 - 串联质谱（Liquid chromatography coupled with tandem spectrometry，LC-MS/MS）对 17 例 iMCD 患者的 33 份不同疾病状态的血清样本进行蛋白质组学分析；之后，又通过酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）对来自 100 例 iMCD 患者的 146 份血清样本以及 22 份健康对照样本进行检测。
下面来看具体的研究结果：
- 蛋白质组学分析筛选潜在生物标志物：研究人员通过对 17 例患者 33 份血清样本进行 LC-MS/MS 和 DIA 蛋白质组学分析，检测并定量了 517 种蛋白质，发现其中 130 种在疾病发作（Flare）和生化完全缓解（CR）阶段存在差异表达。亮氨酸丰富的 α2- 糖蛋白 - 1（Leucine-rich alpha-2-glycoprotein-1，LRG1）在 Flare、生化部分缓解（PR）和 CR 阶段表现出一致的变化，且表达差异最为显著。这表明 LRG1 很可能是与 iMCD 疾病活动相关的关键蛋白。
- ELISA 验证 LRG1 与疾病治疗反应的关系：在更大规模的队列研究中，研究人员对 100 例 iMCD 患者的 146 份血清样本（96 份 Flare、28 份 PR 和 22 份 CR 样本）以及 22 份健康对照样本进行 ELISA 检测。结果显示，血清 LRG1 水平在治疗后显著下降，CR 样本中的血清 LRG1 水平与健康对照无显著差异。这进一步证实了 LRG1 水平与 iMCD 治疗反应密切相关，在疾病缓解时 LRG1 水平趋于正常。
- LRG1 在抗 IL-6 治疗中的优势：研究人员对 6 例接受司妥昔单抗（siltuximab）治疗的 iMCD 患者进行血清 LRG1 水平的连续监测。发现 LRG1 水平随疾病活动逐渐下降，与其他生化标志物（白蛋白（Albumin，ALB）、血红蛋白（Hemoglobin，HGB）和估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR））变化趋势一致。而 CRP 水平在使用司妥昔单抗后急剧下降，在一位治疗无反应的患者中，CRP 被抑制，但 LRG1 仍保持高水平，说明 LRG1 能更准确地反映疾病活动，尤其是在抗 IL-6 治疗期间。
- iMCD 不同亚型炎症指标差异：研究人员比较了疾病发作期不同 iMCD 亚型（26 例 iMCD-TAFRO、37 例 iMCD - 特发性浆细胞性淋巴结病（IPL）和 33 例无 IPL 的 iMCD - 未特定（NOS））患者血清中 LRG1、CRP、IL-6 水平以及 CRP/LRG1 比值。结果发现，iMCD-IPL 患者的 LRG1、CRP 和 IL-6 水平显著高于其他两组，且其 CRP/LRG1 比值最高。这提示不同 iMCD 亚型的炎症通路存在差异，IL-6 在 iMCD-IPL 发病机制中可能起更重要的作用。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：血清 LRG1 是评估 iMCD 疾病治疗反应和活动的有价值生物标志物。它能够弥补现有标志物的不足，特别是在抗 IL-6 治疗过程中，能更准确地反映疾病状态。此外，通过对不同 iMCD 亚型炎症指标的分析，为深入了解 iMCD 的潜在发病机制提供了新的视角。不过，由于接受司妥昔单抗治疗的患者数据有限，研究结果的普遍性还有待进一步验证。未来需要在更大规模、独立的队列中进行研究，并建立 iMCD 中 LRG1 的参考值，以便将 LRG1 更好地应用于 iMCD 的临床诊疗。
这项研究意义重大，它为 iMCD 的诊断和治疗开辟了新的道路。LRG1 作为潜在的生物标志物，有望帮助医生更精准地评估患者的疾病状态，制定更有效的治疗方案，从而改善 iMCD 患者的预后。同时，对不同亚型炎症通路差异的发现，也为未来开发针对特定亚型的精准治疗策略提供了理论依据，推动了 iMCD 诊疗领域的发展。
