运动干预下肝脏巨噬细胞中 TWIK2 - mtDNA - NLRP3 炎性小体信号通路对改善糖尿病肝炎症及胰岛素抵抗的关键作用

《Journal of Physiology and Biochemistry》：The TWIK2-mtDNA-NLRP3 inflammasome signaling in hepatic macrophages facilitates exercise-induced attenuation of hepatic inflammation and insulin resistance in db/db mice

为探究 NLRP3 炎性小体在运动介导的肝脏胰岛素抵抗中的作用及机制，研究人员对野生型和 db/db 小鼠开展 8 周中等强度运动实验。结果发现运动抑制了 TWIK2 - mtDNA - NLRP3 炎性小体信号，改善肝脏胰岛素抵抗，为代谢疾病防治提供新靶点。

　　运动已被证实能有效改善糖尿病，但潜在机制仍不明确。近期研究表明，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3（NLRP3）炎性小体的过度激活会导致肝脏胰岛素抵抗。因此，研究人员旨在探究 NLRP3 炎性小体在运动介导的肝脏胰岛素抵抗中的作用及潜在机制。他们选取野生型和 db/db 小鼠，分为久坐组和进行 8 周中等强度运动组，并分离肝脏组织和原代肝脏巨噬细胞。研究发现，运动减轻了 db/db 小鼠的肝脏脂肪变性，增强了肝脏胰岛素敏感性。更重要的是，运动降低了双孔弱内向整流钾离子通道 2（TWIK2）的蛋白表达，抑制细胞钾离子（K⁺）外流，减少线粒体活性氧（mROS）生成以及氧化型线粒体 DNA（ox - mtDNA）向细胞质的释放，进而抑制 db/db 小鼠肝脏巨噬细胞中 NLRP3 炎性小体的活性。相应地，肝脏巨噬细胞从促炎表型转变为抗炎表型，运动后巨噬细胞向肝脏的浸润也减少。此外，用 TWIK2 抑制剂或通过 shRNA 干扰抑制肝脏巨噬细胞中 TWIK2 的表达，会减弱 TWIK2 - mtDNA - NLRP3 炎性小体信号通路。TWIK2 缺失时，巨噬细胞转变为抗炎表型。而且，暴露于 TWIK2 缺失的肝脏巨噬细胞培养基中的原代肝细胞，其胰岛素敏感性升高，这表明抑制肝脏巨噬细胞中 TWIK2 - mtDNA - NLRP3 炎性小体信号通路可减轻肝脏胰岛素抵抗。综上，研究首次观察到运动干预可抑制糖尿病小鼠肝脏巨噬细胞中 TWIK2 - mtDNA - NLRP3 炎性小体信号通路，暗示该信号通路在运动缓解肝脏炎症和胰岛素抵抗中可能发挥重要作用，有望为代谢性疾病的预防和治疗提供理论依据和新靶点。