综述：儿童癫痫的神经刺激疗法

《Indian Pediatrics》：Neurostimulation in Childhood Epilepsy

这篇综述聚焦儿童耐药性癫痫（DRE），介绍了迷走神经刺激（VNS）、深部脑刺激（DBS）等多种神经刺激技术。这些技术在减少癫痫发作负担方面有一定效果，但除 VNS 外多未在儿童中获批。文章强调需更多研究来明确其有效性及最佳参数，为临床提供指导。

　　

儿童癫痫与神经刺激疗法概述

癫痫是儿童常见的神经系统疾病，约 30% 的患儿尽管接受了充分的抗癫痫药物治疗，仍会持续发作，这类情况被称为耐药性癫痫（Drug Resistant Epilepsy，DRE）。DRE 会给患儿带来诸多严重后果，如影响学业、丧失独立性、社交孤立、有受伤风险、出现抑郁、认知能力下降，甚至危及生命。

对于部分局灶性癫痫患儿，切除性手术是较好的治疗选择。但对于那些不适合切除性手术的患儿，比如原发性全身性癫痫、发育性癫痫性脑病、癫痫病灶位于功能区或多模态评估无法定位病灶的患儿，神经刺激疗法成为一种可考虑的治疗途径。此外，神经刺激技术也在尝试用于治疗难治性癫痫持续状态，但目前相关证据较少，主要是病例研究或病例系列报告。

神经刺激治疗癫痫的原理是通过对神经系统进行电刺激，以降低癫痫发作的频率和严重程度。现有多种侵入性和非侵入性的神经刺激设备及方式，一些针对个体患者的癫痫发作起始区，另一些则针对与癫痫相关神经网络有连接和影响的区域。部分设备持续刺激（开环），而有的能感知大脑活动并根据检测到的事件进行刺激（闭环）。侵入性神经刺激设备常见的有迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）、深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）、响应性神经刺激（Responsive Neurostimulation，RNS）和慢性亚阈值皮质刺激（Chronic Subthreshold Cortical Stimulation，CSCS）；非侵入性技术则无需永久植入设备，通过外部间歇性刺激神经系统，常用的有经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）和经颅电刺激，其中经颅直流电刺激（Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）最为常见。不过，目前除了 VNS，多数神经刺激设备在儿童中的应用经验较少，且未获批准，多为超说明书使用或处于临床试验阶段。

侵入性神经刺激技术

迷走神经刺激（VNS）

VNS 是研究最为深入的神经刺激方式，已成为儿童 DRE 的重要治疗手段。它对局灶性、全身性和综合征性癫痫均有效，适用于 4 岁以上、尽管接受了充分药物治疗且评估过饮食疗法（如生酮饮食）和手术治疗但癫痫仍控制不佳的患儿。4 岁以下患儿也有超说明书使用的情况。

VNS 的作用机制尚未完全明确，理论上它通过增加孤束核的活动，调节脑干与大脑结构之间复杂的通讯网络。孤束核投射到多个脑干中心，如蓝斑核、中缝背核和臂旁核，更高阶的纤维则广泛投射到丘脑、躯体感觉皮层、前扣带回和前额叶皮层等皮质区域。通过这些通路，VNS 调节丘脑皮质回路，使癫痫样活动去同步化。此外，VNS 数周甚至数年才显现出的延迟治疗效果表明其可能促使网络重塑。

在成人中进行的大型多中心随机试验显示，高强度刺激（典型参数：输出电流 1.5mA，频率 30Hz，脉冲宽度 500ms，开启 / 关闭时间为 30s/5min）比低强度刺激（1.25mA，1Hz，130ms，30s/90min）更有效。一项针对 41 名儿科患者的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）对比了高输出刺激（输出电流 1.75mA，脉冲宽度 500ms，30Hz，30s/5min）和低输出刺激（0.25mA，100ms，1Hz，14s/60min），结果约 20% 的患者癫痫发作频率降低超过 50%，但两组间无显著差异。多中心 VNS 登记研究发现，多数患者在癫痫确诊 5 年后才接受 VNS 植入，约三分之二的患者对治疗有反应（癫痫发作频率降低 50%）。儿科 VNS 小组的一项大型研究表明，植入后随着时间推移，癫痫发作减少幅度增大，植入 3 个月后癫痫发作频率中位数降低 23%，6 个月时升至 31%，12 个月时为 34%，18 个月时达 42%。不过，约一半患者对 VNS 反应不佳，目前还需要确定治疗成功的生物标志物（如年龄、癫痫病程、癫痫类型）。VNS 植入的不良反应包括感染、血肿、声带麻痹、面部无力、疼痛和睡眠障碍等。另外，急性植入 VNS 治疗难治性癫痫持续状态在少数患者中进行过试验，但目前其有效性尚不明确。在印度，VNS 手术费用因医院、医生费用、手术复杂程度和患者病情等因素而异，在海得拉巴地区，费用范围在 150,000 卢比到 380,000 卢比之间。

深部脑刺激（DBS）

DBS 在成人难治性癫痫治疗方面，经涉及 110 名成人局灶性难治性癫痫患者的 SANTE 多中心 RCT 研究后获批使用。对这些患者的随访发现，癫痫症状持续改善，5 年后癫痫发作频率中位数降低 69%。刺激海马治疗难治性颞叶癫痫和刺激丘脑中央中核（Centromedian Nucleus of the Thalamus，CNT）治疗 Lennox - Gastaut 综合征被证实有效，但刺激其他靶点，如丘脑底核、苍白球、小脑、尾状核和癫痫发作起始区的益处证据不足。总体而言，研究最多且有充分临床试验证明有效的 DBS 靶点是丘脑前核（Anterior Nucleus of the Thalamus，ANT）、海马和 CNT，其他靶点的效果因缺乏证据（多为开放标签试验或结果相互矛盾的小规模对照试验）而尚无定论。DBS 的抗癫痫效果在个体间差异很大，可能影响疗效的因素包括电极位置、癫痫类型、脑部 MRI 扫描结果正常与否以及刺激参数等。例如，ANT - DBS 在使用 90 - 200Hz 的高频刺激、90 - 160μs 的脉冲宽度和 1.5 - 10V 的强度时效果更佳。

儿童 DBS 治疗的经验和相关信息有限，急需高质量的 RCT 研究。研究发现 ANT - DBS 和 CNT - DBS 分别对儿童局灶性和全身性癫痫有效，对于经过适当间隔后对 VNS 治疗无反应的儿童，附加 DBS 治疗可能有益。DBS 的安全性数据大多来自帕金森病等运动障碍疾病，癫痫方面的数据记录相对较少。主要手术并发症有出血、梗死和感染，设备相关并发症包括导线断裂、位置不当或移位等。其他不良反应有术后头痛、意识模糊、感觉异常、构音障碍和认知障碍等，严重并发症的总体发生率在 1 - 4% 之间。对癫痫患者的长期随访未发现认知能力或抑郁评分有明显恶化。目前对 DBS 作用机制的理解有限，认为它可能干扰癫痫传播网络。ANT 与海马结构、扣带回皮层和下顶叶有广泛连接，ANT - DBS 被认为可调节边缘系统和丘脑皮质网络；CNT 与纹状体、其他丘脑核、网状结构和感觉运动皮层有广泛连接，CNT - DBS 调节皮质 - 丘脑 - 皮质回路被认为是其作用机制之一。在印度，DBS 手术费用因多种因素而不同，平均费用约在 800,000 卢比到 1,500,000 卢比之间。

响应性神经刺激（RNS）

RNS 设备是一种闭环装置，仅在癫痫发作时启动。它特别适用于治疗起源于功能区、不适合手术切除的癫痫。对于潜在的 RNS 治疗对象，可通过颅内脑电图确定多达两个癫痫病灶，以便植入装置进行同步记录和刺激。装置使用预定义的癫痫检测算法检测发作活动，并向推测的癫痫发作起始区发送刺激以终止发作。其主要作用机制是通过膜超极化和 / 或轴突传导阻滞使癫痫样活动在源头去同步化，还可能通过改变癫痫网络的可塑性来抑制皮质同步化，即使在远离刺激区域的部位也有作用。RNS 在一项 RCT 研究证明其有效性后获批用于成人癫痫治疗，但在儿童中的数据有限。一项开放标签研究显示，近 70% 的儿童在随访 1 年以上时癫痫发作减少超过 50%。RNS 针对患有 Lennox - Gastaut 综合征（LGS）和全身性癫痫的儿童及成人进行丘脑 CNT 刺激试验，结果显示可降低癫痫发作频率、持续时间和严重程度，改善发作后状态并提高生活质量。RNS 对各种儿童癫痫综合征均有降低发作频率的效果，无论癫痫起源是局灶性、多灶性还是全身性。目前仍需更多研究为临床实践提供依据，一些临床试验正在进行中，包括美国食品药品监督管理局（FDA）批准的针对儿童 DRE 的 RNS 系统响应性丘脑刺激试验（RNS System Responsive Thalamic Stimulation for Primary Generalized Seizures – NAUTILUS）。儿童使用 RNS 报告的不良事件较少，包括出血、感染和设备故障。

慢性亚阈值皮质刺激（CSCS）

CSCS 是一种对明确的癫痫发作起始区进行连续或周期性、开环、亚阈值电刺激的神经刺激形式。在相关研究中，通过手术植入硬膜下网格和深度电极进行颅内脑电图监测，以准确确定癫痫病灶，随后通过相邻的条状电极和偶尔的深度电极对发作起始区进行连续皮质刺激（双相；频率 2 - 100Hz；脉冲宽度 90 - 450ms；电压模式下幅度 1 - 6V）。当颅内脑电图电极取出时，植入永久性刺激硬件（16 触点美敦力 Prime 高级神经刺激器，搭配美敦力 6 - mm2铂铱 2×8 手术导线或美敦力 DBS 电极；型号 3387、3389 或 3391）。多项研究表明，CSCS 可使癫痫发作频率降低超过 80%，并改善生活质量，但在儿童中的临床结果数据有限，还需要更多研究。儿童的刺激参数需要个体化，在一个 3 例儿童的病例系列中，高频刺激使两名患者癫痫改善，但却加重了另一名患者的病情；相反，低频刺激使一名患者癫痫停止发作，却加剧了另一名患者的症状。其作用机制目前尚不清楚，有观点认为亚阈值高频刺激可抑制细胞体的内在放电，而低频刺激可能引发长时程抑制。反应的差异可能与患者或疾病的特定因素有关，甚至可能与刺激场相对于癫痫病灶的特定方向有关。早期耐受性数据显示出良好前景，预计其安全性与其他形式的颅内刺激相似。

非侵入性脑刺激技术

经颅磁刺激（TMS）

TMS 通过手持电磁铁产生的波动颅外磁场在大脑皮层诱导出局部电流。单脉冲或成对脉冲刺激可用于测量皮质兴奋性，而重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS）则可根据刺激频率、模式和持续时间增加或降低受刺激脑区的兴奋性。有证据表明，rTMS 可能通过长时程增强（Long - Term - Potentiation，LTP）和长时程抑制（Long - Term - Depression，LTD）等机制影响大脑。低频 rTMS 诱导的皮质抑制常被用于治疗局灶性癫痫患者。

治疗性 rTMS 可用于治疗癫痫发作期的持续发作，也可通过在发作间期进行一次或多次 rTMS 来减轻癫痫负担。有许多病例报告和病例系列描述了 rTMS 治疗持续发作患者（难治性癫痫持续状态、部分性癫痫持续状态）的益处，在这些研究中，超过一半的患者在不同时间段（从 20 - 30 分钟到 2 个月不等）实现了癫痫发作停止，且使用了不同的刺激参数，但刺激频率模式与癫痫发作减少程度之间没有明显关系。这些结果令人鼓舞，但仍需 RCT 研究进一步验证，以更好地明确难治性癫痫持续状态和部分性癫痫持续状态的治疗方案。

在针对成人和儿童局灶性癫痫的对照和开放标签 rTMS 试验中，均有报告显示癫痫发作减少和发作间期癫痫样放电（Interictal Epileptiform Discharges，IEDs）减少。然而，儿童相关数据多为病例报告，或在以成人为主的研究中纳入少量儿童。约一半的研究报告癫痫发作频率显著降低，而涉及全身性或多灶性癫痫、癫痫起源于深部病灶以及线圈放置在头顶而非癫痫发作起始区的研究，更难获得积极结果。总体而言，不同刺激参数和线圈类型的 rTMS 治疗后，癫痫发作频率平均降低 30%。刺激频率在 0.3 - 1Hz 之间，幅度为静息运动阈值的 90 - 110%，治疗方式有单次治疗、每两周一次共 4 周、每天一次共 2 周、每天 3 次共 2 周、每天一次共 5 天或每周两次共 3 个月等，随访时间通常在 2 - 8 周之间。近期的一项元回归分析表明，rTMS 对癫痫发作频率的影响多为短期。总体来说，rTMS 治疗成人局灶性癫痫的效果不一致且持续时间短，这可能与患者特征、刺激参数、使用的线圈、治疗和随访时间以及癫痫病因的异质性有关。目前尚无针对儿童的对照试验，还需要进一步研究以确定哪些儿童可能从 rTMS 治疗中获益，以及最有效的刺激方案。TMS 通常耐受性良好，但少数情况下，患者在 rTMS 过程中可能出现癫痫发作，高频 rTMS 时更易发生。其他不良反应通常较轻且为短暂性，包括头痛、头晕、刺激时的不适、疼痛、恶心和睡眠障碍等，儿童中的不良反应与成人相似。

经颅直流电刺激（tDCS）

经颅电刺激通过连接在头皮上的主动电极和返回电极传递低幅度电流（通常为 1 - 2mA），最常见的类型是 tDCS，其他形式如交流电刺激和随机噪声刺激也有应用。tDCS 在大脑皮层产生的兴奋或抑制作用取决于主动电极的极性，阳极刺激是兴奋性的，阴极刺激是抑制性的。tDCS 通过调节神经元兴奋性发挥作用，但不会达到触发动作电位的阈值。tDCS 诱导神经元活动、连接和网络长期变化的其他机制包括膜振荡、通过激活 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体调节 LTP、改变神经递质（如 γ - 氨基丁酸（GABA）和多巴胺）水平、蛋白质合成以及生长因子的分泌等。

已有许多针对成人和儿童 DRE 的阴极 tDCS 治疗试验。多数研究报告，在成人和儿童局灶性癫痫患者中，tDCS 治疗后癫痫症状有所改善，部分研究还显示 tDCS 可减少 IEDs。在患有 Lennox - Gastaut 综合征（LGS）、Rasmussen 脑炎、部分性癫痫持续状态、癫痫痉挛和大田原综合征的患者中，也有报告显示 tDCS 治疗有积极效果（癫痫发作频率降低），但也有少数研究报告 tDCS 未能改善癫痫发作频率。目前随访时间相对较短，多数成功的试验报告在 1 个月内癫痫发作频率有所改善。成功的试验使用了广泛的刺激参数，治疗次数为每天 1 次，共 1 - 14 次；刺激电流为 1 - 2mA；每次刺激持续时间为 20 - 40 分钟。但刺激参数与治疗效果的程度和持续时间之间的关系尚不明确。在儿童中的研究较少，且癫痫改善情况各异（从轻微到显著降低发作频率）。总体而言，证据表明阴极 tDCS 可能对 DRE 治疗有潜在益处，但还需要更多有更长随访时间的 RCT 研究为临床实践提供指导。tDCS 刺激通常被成人和儿童良好耐受，未报告严重不良反应，在接受阴极 tDCS 治疗的 DRE 患者中，有罕见癫痫发作的报告，但未出现癫痫长期恶化的情况，患者在 tDCS 治疗过程中常报告有短暂的轻度头痛和局部瘙痒 / 刺激感。

总结与展望

神经刺激疗法为不适合切除性手术的儿童 DRE 患者提供了一种可行的治疗选择。VNS 是目前应用最广泛且在儿童中研究最充分的技术，但约一半患者对其反应不佳，仍需寻找预测治疗效果的生物标志物。DBS、RNS 和 CSCS 在成人中显示出令人鼓舞的结果，但在儿童中需要进一步通过精心设计的 RCT 研究进行评估。TMS 和 tDCS 等非侵入性脑刺激技术在儿童 DRE 治疗中的疗效也有待更多研究确定，还需要明确最佳刺激方案，以长期改善癫痫负担和生活质量。

此外，神经刺激技术在治疗成人难治性癫痫持续状态方面有过尝试，但在儿童中的证据有限。多数神经刺激技术的设备植入和编程需要高水平的专业技术，目前仅在部分临床中心开展。而且，对于如何为每位患者选择最佳设备尚无指南，也缺乏可靠的生物标志物来预测治疗反应。未来需要更多研究为合适的患者选择提供临床证据，并开发个性化的治疗方案，推动儿童癫痫神经刺激治疗领域的发展，为更多患儿带来希望。