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本文是关于微针贴片（MNP）经皮给药的综述。介绍了 MNP 的制造方法、材料、设计等，其能有效递送多种药物，还用于诊断等。MNP 结合其他技术可提升效果，且部分已进入临床试验，展现出良好的应用前景。
一、引言
在药物递送领域，口服给药虽方便，但存在诸多局限，如许多药物生物利用度低，尤其是蛋白质类药物，易在胃肠道恶劣环境中变性降解；同时还存在首过效应，降低药物疗效。而肠胃外给药，常用的侵入性皮下注射会引起不适和疼痛，导致患者依从性差，还会产生生物危害性锐器废物。因此，开发有效且患者友好的药物递送方法至关重要。
经皮给药作为一种有前景的替代方式，利用皮肤这一人体最大器官的独特属性。皮肤表面积大，可作为药物吸收部位，同时它也是人体的主要防御屏障，能保护机体免受外界病原体和过敏原入侵，维持体内平衡。经皮给药系统已发展出三代，第一代常规经皮贴剂可有效递送全身性药物，具有易获取、可自我给药、微创、成本效益高和患者依从性好等优点；第二代通过加入渗透增强剂，克服了第一代在促进治疗剂透过皮肤方面的局限，能递送更大分子或亲水性药物；第三代则能更有效地破坏角质层，将药物、疫苗和蛋白质直接递送至体循环，且不会损伤深层组织，适用于递送生物制剂和疫苗等，代表着经皮给药的更先进方向。
基于微针贴片（MNPs）的第三代经皮递送系统极具潜力。MNPs 由微小的针阵列组成，能无痛穿透皮肤，以微创方式控制药物释放，相比传统给药方式优势明显，本综述将详细探讨 MNPs 的相关进展。
二、微针的历史
1921 年，Robert chambers 首次将微米级的针注入棘皮动物卵核进行解剖，并首次使用 “微针” 这一术语。1971 年，Martin S Gerstel 和 Virgil A Place 提出了使用微针进行药物递送的概念，其专利包括开发一种带有多个突起和药物储存器的药物递送装置，用于局部或全身治疗。1975 年，首个药物涂层微针贴片问世。1998 年，Henry 等人开展了关于微针介导递送的重要研究，并进行了体内研究。此后，微针技术不断发展，2002 年，Mikszta 等人报道了微针介导的基因免疫；2005 年，Miyano 等人推出了由麦芽糖制成的可溶解微针；2012 年，Donnelly 团队引入了水凝胶形成微针；2020 年，Han 等人展示了 4D 打印的微针贴片；2021 年，Wan 团队报道了用于治疗炎症性疾病的负载聚合物封装 Cas9 核糖核蛋白和地塞米松纳米颗粒的可溶解微针贴片 。
三、微针的材料视角
微针可根据设计和基础材料进行广泛分类，常见设计包括涂层（涂覆并刺入）、固体（刺入并贴敷）、可溶解（刺入并释放）、空心（刺入并流动）和水凝胶形成或可膨胀（刺入并释放）微针。固体微针用于在皮肤中创建微通道，促进药物扩散；空心微针通过其孔道将液体药物制剂输送到皮肤，其空心部分可储存药物；药物涂层微针在应用时，涂层会脱离并释放药物被皮肤吸收；可溶解微针能直接将药物释放到皮肤中，无需移除；水凝胶形成微针接触间质液后会吸收水分膨胀，形成药物扩散通道，且可在药物释放后完整从皮肤回收 。
多种材料可用于制备微针，包括金属（如不锈钢、钛、铝等）、糖类（如麦芽糖、蔗糖、甘露醇等）、聚合物（如聚碳酸酯、PVP、聚乳酸等）、陶瓷（如氧化铝、氧化锆等）、玻璃（如二氧化硅、硼硅酸盐）和硅等。这些材料各有优缺点，例如不锈钢生物相容性好、机械强度高、耐腐蚀，常用于制造外科植入物和金属微针；糖类生物相容性好、水溶性好、可降解且成本低，但存在稳定性和储存问题，机械强度较差；聚合物大多生物相容性好、可降解、成本低，但机械强度较低 。
近年来，通过原位聚合和交联等方法开发了多种微针。许多药物和蛋白质 / 疫苗已通过 MNPs 成功递送至体循环，药物可直接加载到 MNPs 中，或封装在颗粒载体中再嵌入聚合物贴片中。颗粒载体如脂质体、固体脂质纳米颗粒、纳米晶体等，具有均匀的尺寸分布和高的表面积与体积比，能提高药物的溶解速率和渗透性。例如，脂质体可同时包裹亲水性和疏水性药物，将其嵌入微针贴片后，能显著增强药物在皮肤内的沉积；固体脂质纳米颗粒被认为比脂质体更安全、稳定和经济，负载药物的固体脂质纳米颗粒结合微针，可实现药物在皮肤的持续释放和高效递送 。
四、微针开发的技术视角
微针贴片的制造方法取决于微针的类型、几何形状和材料。常见制造方法包括蚀刻、3D 激光烧蚀、光刻、电镀、激光微加工等用于制备固体和空心微针；涂层和可溶解微针则分别通过逐层涂覆和微成型技术制造 。
- 绘图光刻法：通过旋涂粘性热固性聚合物（如 SU-8 环氧树脂），随后进行热固化和可控拉伸形成微针。该方法可制备超高纵横比的微针，能精确控制微针形状和尺寸，提高机械强度和药物释放性能，但需要专门设备和洁净室环境，且会产生昂贵且复杂的有毒废物 。
- 磁流变绘图光刻法：在外部磁场作用下，直接从基底上拉伸可固化磁流变液，形成 3D 微结构。此方法继承了热拉伸法的优点，无需掩模和光照，还能避免热拉伸调整的麻烦。制备的微针可有效穿透皮肤，形成微通道，促进药物渗透，还可作为母模制备其他类型的微针 。
- 热拉伸法：通过加热聚合物，用金属柱结构拉伸，冷却后快速拉伸使颈部断裂，从而制备微结构。但该技术优化难度较大。研究人员利用热拉伸法制备了 PLGA 基微针贴片，证实其具有良好的插入能力；还有研究通过空间离散热拉伸技术制备出具有超尖锐尖端的可生物降解微针 。
- 液滴吹塑法：将制剂液滴置于两块相对的板上，使液滴接触并拉伸，然后吹气使液滴固化形成微针。该方法可在室温下 10 分钟内制备微针，设备要求低。利用此方法制备的载有胰岛素的羧甲基纤维素微针，能有效调节小鼠血糖水平 。
- 微成型法：这是文献中报道最多的微针贴片制造方法，成本低且操作简单。先由母模制造聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具，再用陶瓷、糖类或聚合物配方填充，通过离心（500 - 4000 rpm）或真空技术制造微针贴片。该方法不会使药物失稳，但耗时较长。许多基于壳聚糖、PVA、透明质酸等聚合物的微针贴片都通过微成型技术制备，且具有合适的插入和快速药物递送能力 。
- 3D 打印法：利用计算机辅助设计（CAD）模型，通过层层制造来制备物理结构。3D 打印可定制微针，能精确控制微针几何形状，从而调节影响药物递送的因素。多种 3D 打印技术如双光子聚合（TPP）、熔融沉积建模（FDM）和立体光刻（SLA）等可用于制备微针。通过 3D 打印制备的微针具有足够的机械强度，能有效穿透皮肤，且生物相容性良好 。
五、微针的应用
微针在药物、疫苗、化妆品递送及诊断等方面有广泛应用。
- 低分子量药物递送：多项研究表明，微针可有效递送低分子量药物。如通过离心和真空微成型技术制备的负载盐酸西替利嗪的壳聚糖和海藻酸钠微针，在体外渗透研究中，药物透过大鼠皮肤的渗透量比对照贴片（无针）提高了两倍；在大鼠爪水肿模型中，使用微针穿刺皮肤并结合渗透增强剂，可使氯诺昔康凝胶制剂的渗透量增加，炎症在 4 小时内减少 72%；还有研究制备的负载左炔诺孕酮的微针贴片，可在大鼠体内持续释放避孕剂，维持活性成分浓度高于人类避孕阈值水平超过 1 个月 。
- 抗生素递送：经皮递送抗生素可减少对抗菌药物的耐药性，微针能实现局部给药，用于治疗深部皮肤感染。例如，利用透明质酸和 PVP 基可溶解微针成功递送大环内酯类抗生素，用于治疗感染伤口 。
- 大分子 / 生物制药递送：传统剂型难以实现大分子、蛋白质类治疗剂的全身递送，而微针则为其提供了新途径。如使用真空微成型法制备的负载肝素钠的可溶解微针贴片，在体内研究中，可使兔子的活化部分凝血活酶时间延长 4 倍，表明实现了有效的全身递送；微针还广泛用于刺激响应性递送大分子，尤其是胰岛素 。
- 疫苗递送：传统疫苗多通过侵入性皮下注射给药，患者依从性差。多项研究表明，微针可实现疫苗的微创给药，包括液体和固体形式。如使用海藻酸钠基可溶解微针成功将卡介苗（BCG）疫苗递送至大鼠皮肤，免疫 9 周后，大鼠体内 IgG 抗体水平升高，表明诱导了免疫反应；负载卵清蛋白的微针可在大鼠体内持续释放模型抗原约 28 天，免疫大鼠的抗体水平在 18 周内持续较高，显示出良好的免疫原性 。
- 化妆品递送：微针也用于化妆品递送。例如，含有视黄醇视黄酸和抗坏血酸的微针贴片可实现抗皱效果，且无皮肤敏感等问题；微针滚轮在美容领域用于增加皮肤渗透性；含有二氧化铈纳米酶的透明质酸基微针可有效治疗小鼠雄激素性脱发，且不会损伤皮肤 。
- 刺激响应性药物递送：微针在刺激响应性药物递送方面展现出潜力。刺激响应性微针可根据外部或内部刺激释放负载的治疗药物，可作为诊疗设备。外部刺激包括光、温度、机械力、电场和磁场等，如光响应性微针通常通过在配方中加入光敏金属 / 金属氧化物纳米颗粒或光致变色剂制备；温度响应性微针使用低熔点材料（< 55 °C），受热时发生固液转变释放药物。内部刺激包括 pH、温度、葡萄糖、活性氧物种和酶等，如 pH 响应性微针利用能响应周围环境 pH 变化的聚合物制备；酶响应性微针可根据异常酶谱释放药物 。
- 诊断应用：微针可用于诊断。例如，在结核病皮肤试验中，微针可安全有效地将结核菌素递送至人体，与皮下注射相比，具有微创优势；微针还广泛用于检测血糖水平 。
- 连续实时监测：传统基于酶的生物传感器因表面积累大分子蛋白质，导致酶功能和信号稳定性受损。新型微透析微针装置可解决这一问题，其对小分子具有渗透性，能根据分子大小排除大分子，所需采样体积小、操作功率低，可实现分析物在间质液和透析液之间的快速扩散平衡。还有研究利用固体微针 β - 内酰胺生物传感器对口服苯氧甲基青霉素进行实时监测；使用微针贴片装置监测炎症生物标志物、采集颅骨骨膜样本并量化其蛋白质骨膜素水平 。
六、近期进展
近年来，微针与其他技术（如电穿孔、超声导入和离子导入）相结合，以进一步提高药物、疫苗和蛋白质等的渗透效果。
- 与其他技术结合：电穿孔通过短时间（约 1 秒）施加高电压脉冲（50 - 500V）增加皮肤通透性，促进药物扩散。研究表明，微针与电穿孔结合，使用相对较低的电压（50V）即可实现与高电压（100V）电穿孔相当的 siRNA 渗透效果，且能保证皮肤安全性。超声导入利用 20kHz - 1MHz 的超声波增强药物渗透，如带有超声换能器（20kHz）的空心微针，可使钙黄绿素和牛血清白蛋白的经皮渗透分别提高 9 倍和 12 倍。离子导入通过施加小电流（≤0.5mA/cm2）促进药物扩散，如将离子导入、麦芽糖微针及其组合用于透皮给药格隆溴铵的研究中，发现微针与离子导入结合时，药物渗透量最高 。
- 专利情况：多项与微针相关的专利已被报道。如 Determan 等人专利的涂层微针阵列，可实现药物的即时（4 小时）或持续（1 周）释放；Dionysios Douroumis 专利的微针贴片涂层方法，通过喷射分配器对单个针进行喷涂；Mistilis 等人专利的含有微针的流感和麻疹疫苗配方及制造方法，优化后的疫苗负载微针配方稳定性提高；还有多项专利涉及用于治疗不同疾病的微针，如治疗基底细胞癌、眼部疾病、瘢痕疙瘩等 。
- 临床试验：目前有多种微针贴片制剂正在进行临床试验。例如，NanoPass 开发的单空心微针（Micronjet?）装置，用于胰岛素、流感疫苗和利多卡因的经皮递送；Zosano Pharma 开发的固体药物涂层微针系统，通过可重复使用的施药器（Macroflux?）将甲状旁腺激素递送至皮肤，用于治疗骨质疏松症；Micron Biomedical Inc. 和合作机构对流感疫苗负载微针贴片进行了人体临床试验，观察到受试者产生了强烈的免疫反应 。
七、结论
基于微针的经皮给药系统备受关注，与其他给药途径相比，其具有患者易获取、可自我给药、无痛、患者依从性好等优势，能保护封装的治疗药物不被降解，可递送多种治疗药物，包括小分子、生物制剂、疫苗、基因和联合疗法等。微针贴片还支持药物的稳定、无需冷藏运输，在偏远或资源有限地区具有重要价值。
微针可分为固体、水凝胶、可溶解和涂层等多种系统，可使用聚合物、金属、陶瓷、玻璃和硅等材料，通过微成型、光刻、热拉伸和 3D 打印等技术制备，以满足不同的设计、尺寸、形状和力学性能需求。目前的研究成果显示，微针技术在多种治疗应用中展现出良好前景，随着材料科学的持续研究和监管审批的推进，微针技术有望成为药物递送领域可持续、易获取且高效的替代方案。
