肠道菌群与维生素缺乏之间的因果关系：孟德尔随机化分析揭示关键联系

为探究肠道菌群与维生素缺乏之间的因果关系，研究人员开展了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究。通过分析 FinnGen 生物样本库和 MiBioGen 联盟的数据，发现多种肠道菌群与维生素 A、B12、D 缺乏相关。该研究为通过调节肠道菌群改善维生素缺乏提供了理论依据。

　　维生素，作为维持人体健康的关键有机分子，虽只需微量，却在生理功能、生长发育、疾病预防与治疗等方面发挥着不可或缺的作用。然而，维生素 A、B₁₂、D 缺乏的现象在人群中普遍存在，由此引发了一系列健康问题。维生素 A 缺乏会导致干眼症、夜盲症，还会增加人体对严重感染的易感性；维生素 B₁₂缺乏会引发色素沉着、白癜风、黄疸、巨幼细胞贫血和舌炎等症状；维生素 D 缺乏则与心血管疾病、阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病等多种疾病的风险增加相关。

尽管维生素缺乏的危害已被广泛认知，但导致这些缺乏症的根本原因却错综复杂。以往研究表明，肠道菌群在维生素的合成、吸收和代谢过程中起着重要作用，肠道细菌群落的失衡可能会直接影响维生素的代谢。例如，某些肠道细菌能够帮助转化维生素 A，使其成为对视力、免疫功能和细胞生长至关重要的活性视黄醇；部分细菌参与维生素 B₁₂的代谢和吸收；还有细菌与维生素 D 的代谢及转化为活性形式密切相关。然而，特定肠道菌群组成与维生素缺乏之间的精确因果关系仍不明确。

为了深入探究这一复杂的关系，华中科技大学同济医学院附属协和医院护理部的研究人员开展了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究。该研究利用全基因组关联研究（GWAS）的单核苷酸多态性（SNP）数据，旨在明确肠道菌群与维生素缺乏之间的潜在因果联系。研究数据来源广泛，其中维生素缺乏的全基因组关联研究数据来自 FinnGen 生物样本库，肠道菌群数据则来自 MiBioGen 联盟。

研究人员运用了多种分析方法，包括逆方差加权（IVW）、MR-Egger、加权中位数和加权模式法等进行 MR 分析，并通过敏感性分析和反向因果关系评估，确保研究结果的可靠性和稳健性。在研究过程中，为减少人群分层偏差，研究数据均来自欧洲血统的个体。由于使用的是公开数据库中的数据，该研究无需额外的伦理审批和知情同意。

在 SNP 选择阶段，研究人员遵循严格的筛选标准，排除未知分类的分类群后，最终确定了 34 个 SNP 作为有效的工具变量，这些 SNP 与维生素缺乏的关联具有全基因组显著性，且 F 统计量均高于 10，有效降低了弱工具变量偏差的风险。

在正向 MR 分析中，研究发现维生素 A 缺乏与厚壁菌门（Firmicutes）、普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、韦荣氏菌科（Veillonellaceae）等多个分类群相关；维生素 B₁₂缺乏与疣微菌纲（Verrucomicrobiae）、肠杆菌目（Enterobacteriales）、疣微菌科（Verrucomicrobiaceae）等多种菌群有关；维生素 D 缺乏则与 Allisonella 属、真杆菌属（Eubacterium）等相关。此外，研究还发现多个肠道菌群在维生素代谢中存在协同作用，如毛螺菌科（Lachnospiraceae）和乳球菌属（Lactococcus）在维生素 B₁₂和维生素 D 缺乏的过程中相互影响。

敏感性分析结果显示，维生素 A、B₁₂、D 缺乏相关的 MR 分析不存在异质性和潜在的水平多效性，留一法分析也表明没有单个 SNP 对因果关联信号起主导作用。反向 MR 分析则表明，维生素 A、B₁₂、D 缺乏与肠道菌群之间不存在因果关系。

该研究通过大规模的 GWAS 汇总统计数据，揭示了肠道菌群与维生素 A、B₁₂、D 缺乏之间的潜在因果关系，为后续进一步研究肠道菌群影响维生素状态的机制提供了重要线索。这一发现也为通过调节肠道菌群来改善维生素缺乏状况提供了理论依据，为开发基于肠道菌群的营养干预策略奠定了基础，有望为解决维生素缺乏相关的健康问题开辟新的途径。

研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，从公开数据库中获取数据，维生素缺乏数据来自 FinnGen 生物样本库，肠道菌群数据来自 MiBioGen 联盟；然后，进行两样本 MR 研究，利用 GWAS 确定的 SNP 作为工具变量；接着，采用多种统计分析方法，如 IVW、MR-Egger、加权中位数和加权模式法等进行分析，并通过多种检验评估结果的可靠性。

研究结果如下：

1. SNP 选择：排除未知分类的 15 个分类群后，纳入 196 个分类群进行 MR 分析，严格筛选后确定 34 个 SNP，其 F 统计量均高于 10，可作为有效的工具变量。
2. 正向 MR 分析：发现维生素 A、B₁₂、D 缺乏分别与多种肠道菌群分类群存在关联，且部分肠道菌群在维生素代谢中存在协同作用。
3. 敏感性分析：证实研究结果具有稳健性，不存在异质性和水平多效性。
4. 反向 MR 分析：表明维生素 A、B₁₂、D 缺乏与肠道菌群之间不存在因果关系。

研究结论和讨论部分指出，本研究利用 MR 分析，明确了肠道菌群与维生素缺乏之间的因果关系，为解决维生素缺乏问题提供了新的视角和理论依据。然而，研究也存在一定局限性，如基因组统计显著性阈值设定较宽松、数据主要来自欧洲人群、存在潜在混杂因素以及缺乏对潜在机制的深入研究等。未来还需要进一步研究，以明确肠道菌群与维生素缺乏之间相互作用的生物学机制，探索不同种族和地理人群中的差异，优化干预措施，从而更有效地改善维生素缺乏状况，促进人类健康。