Syndecan-3通过调控巨噬细胞促炎功能抑制肿瘤微环境中的免疫逃逸

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Syndecan-3 positively regulates the pro-inflammatory function of macrophages

编辑推荐：肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化状态深刻影响肿瘤进展，但其分子调控机制尚不明确。西班牙CIC bioGUNE团队发现，促炎因子IFNγ特异性诱导Syndecan-3(SDC3)在巨噬细胞表面表达，基因敲除实验证实SDC3通过增强促炎因子分泌、促进T细胞活化及抑制血管生成，赋予巨噬细胞抗肿瘤表型。该研究为靶向TAMs的免疫治疗提供了新策略，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

　　

在肿瘤微环境(TME)这个复杂的生态系统中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)扮演着双重角色：它们既能通过促炎反应抑制肿瘤生长，也能通过免疫抑制促进肿瘤逃逸。尽管已知细胞表面蛋白聚糖Syndecan家族成员参与炎症调控，但SDC3在巨噬细胞中的功能仍属未知。西班牙CIC bioGUNE的Asis Palazón团队发现，促炎因子IFNγ能特异性上调巨噬细胞表面SDC3的表达，而敲除SDC3会导致巨噬细胞丧失典型促炎形态，并削弱其抗肿瘤功能。这一发现为理解TAMs的可塑性提供了新视角，也为开发靶向免疫微环境的疗法开辟了道路。研究发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

研究采用THP-1人单核细胞系构建SDC3敲除模型，通过CRISPR/Cas9技术获得稳定敲除株，结合RNA测序分析转录组变化。功能实验包括流式细胞术检测表面标志物、ELISA和多重液相芯片分析细胞因子分泌、肿瘤细胞吞噬实验、CD8⁺ T细胞共培养及血管生成实验。临床相关性通过公共数据库生存分析验证。

??IFNγ特异性诱导巨噬细胞SDC3表达??
研究发现IFNγ刺激24小时后，SDC3 mRNA水平升高5倍，且蛋白表达持续72小时，而抗炎因子IL-4/IL-13无此效应。免疫荧光显示SDC3定位于细胞膜，且该诱导具有家族特异性（SDC1-4中仅SDC3响应）。

??SDC3调控巨噬细胞基本功能??
敲除SDC3的巨噬细胞呈现异常圆形形态，增殖能力增强但粘附能力下降。磷酸化蛋白芯片显示PYK2和HSP27等激酶活性改变。流式检测发现促炎标志物CD40/CD86表达降低，提示SDC3缺失导致M1表型缺陷。

??转录组重塑揭示多重功能失调??
RNA测序发现SDC3敲除巨噬细胞中炎症相关通路（如TNF信号）下调，而血管生成相关通路（如IL6/STAT3）上调。qPCR验证iNOS和TNF表达减少，促血管因子VEGFA和免疫检查点PD-L1表达增加。

??抗肿瘤功能受损的机制??
功能实验显示SDC3缺失使巨噬细胞对MDA-MB-231肿瘤细胞的吞噬率降低3倍，并促进肿瘤球形成。机制上，SDC3敲除导致促炎因子MCP-1和IL-10分泌减少，但IL-8分泌增加。共培养实验证实其激活CD8⁺ T细胞能力减弱，表现为PD-1/CD95表达降低和增殖抑制。

??促血管生成表型??
内皮细胞迁移和成管实验表明，SDC3敲除巨噬细胞条件培养基可增强HUVEC迁移能力，这与VEGFA、PECAM-1和IL-8分泌增加相关。

该研究首次阐明SDC3是巨噬细胞促炎/抗肿瘤表型的关键调节因子。其机制涉及：①维持M1极化所需的细胞形态和表面标志物；②促进促炎因子分泌以激活T细胞；③抑制血管生成因子释放。这些发现为靶向TAMs的免疫治疗提供了新思路——通过激动SDC3或阻断其下游效应分子，可能逆转肿瘤免疫抑制微环境。未来研究需在体内模型中验证SDC3调控TAMs功能的时空特异性，并探索其临床转化潜力。