Hippo 通路与 p27Kip1协同抑制 Corti 器和视网膜有丝分裂再生：解锁感觉受体再生的关键密码

为解决成熟哺乳动物听觉感觉器官（Corti 器，OC）缺乏毛细胞再生能力，导致永久性听力损伤这一问题，研究人员开展了关于 Hippo 通路与 p27Kip1对感觉上皮有丝分裂静止影响的研究。结果发现二者协同抑制 OC 和视网膜有丝分裂再生，这为感觉受体再生研究提供关键思路。

　　成熟的哺乳动物听觉感觉器官 —— 柯蒂氏器（organ of Corti，OC）缺乏再生毛细胞的能力，这会导致永久性听力损伤。相比之下，前庭系统有有限的毛细胞再生能力，研究显示抑制 Hippo 通路能进一步增强这种能力。本研究表明，尽管转录反应相似，但 Hippo 通路抑制后，只有前庭而非听觉支持细胞会因 Yap 激活而增殖。从机制上讲，研究确定由 Cdkn1b 编码的细胞周期激酶抑制剂 p27^Kip1是阻止 OC 中细胞周期重新进入的额外障碍。研究发现，在两个系统中，Yap 都会通过激活其直接靶基因 Skp2 来刺激 p27^Kip1降解，但在耳蜗中，Cdkn1b 的转录水平异常高，抵消了这种蛋白质水平的调控。因此，即使存在持续激活的 Yap5SA，OC 中 p27^Kip1的活性仍能维持，对抗其促有丝分裂作用。支持该模型的是，在 Cdkn1b 基因缺陷背景下抑制 Hippo 通路，足以在体内诱导成年听觉支持细胞增殖。此外，研究还表明，Hippo 通路和 p27^Kip1之间的协同作用在视网膜中也存在，抑制这两条通路能有效诱导 Müller 神经胶质细胞增殖并启动神经元再生。这项研究揭示了阻止静止的成年感觉祖细胞（耳朵中的支持细胞和眼睛中的 Müller 神经胶质细胞）在受损后重新进入细胞周期的分子机制，这是哺乳动物感觉受体再生过程中被阻断的关键步骤。