靶向肠道法尼醇 X 受体（FXR）信号通路：基于 GLP-1 介导的肠 - 关节轴治疗骨关节炎新策略

《SCIENCE》：Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling

为探究是否存在肠 - 关节轴调节骨关节炎，研究人员对两个独立队列展开研究。结果发现骨关节炎患者微生物胆汁酸代谢改变，GUDCA 水平降低。调节肠道菌群 - GUDCA - 肠道 FXR-GLP-1 - 关节通路可治疗骨关节炎，为研发相关药物奠定基础。

　　骨关节炎（Osteoarthritis）是一种常见的关节退行性疾病，通常被认为是 “磨损” 所致，目前主要通过缓解症状进行治疗。此前研究表明肠道微生物群衍生的代谢物在系统性免疫和代谢紊乱中发挥作用，但在像关节疾病这类局部性疾病中的作用却鲜有人探究。研究人员对两个独立队列共 1868 人进行靶向代谢组学分析，发现骨关节炎患者胆汁酸代谢改变，甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平较对照组降低，且 GUDCA 水平降低与骨关节炎严重程度相关。在小鼠实验中，补充 GUDCA 可减缓骨关节炎进展，主要是通过抑制法尼醇 X 受体（FXR）实现。敲除肠道干细胞中的Fxr基因，可通过增强干细胞增殖增加胰高血糖素样肽 1（GLP-1）阳性 L 细胞数量，进而提高血清中 GLP-1 水平。关节中存在 GLP-1 受体（GLP-1R）阳性细胞，向关节内注射 GLP-1R 拮抗剂艾塞那肽 9 - 39 酰胺（exendin 9-39 amide）会消除 GUDCA 对骨关节炎的治疗效果，这表明 L 细胞分泌的 GLP-1 进入关节可改善骨关节炎进展。此外，向关节内注射美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 GLP-1R 激动剂利拉鲁肽（liraglutide）可减轻小鼠软骨降解。对 981 人的粪便样本进行宏基因组测序，发现骨关节炎患者肠道菌群失调，布氏梭菌（Clostridium bolteae）相对丰度较低，且C. bolteae与 GUDCA 呈强正相关。在小鼠中，定植C. bolteae可增加熊去氧胆酸（UDCA，GUDCA 的前体）水平，缓解骨关节炎进展。值得注意的是，补充 FDA 批准的药物 UDCA 可通过肠 - 关节轴减缓小鼠骨关节炎进展，且在 5972 人的队列中，使用 UDCA 与骨关节炎相关关节置换的临床终点风险降低有关。这些研究结果揭示了肠道微生物代谢物影响骨关节炎进展的途径，表明调节肠道菌群 - GUDCA - 肠道 FXR-GLP-1 - 关节通路为骨关节炎治疗提供了潜在策略，由于 FXR 是已知的可成药靶点，这也为开发治疗骨关节炎的改善病情药物奠定了基础。