糖酵解模型揭示变构调节维持高 ATP 水平并限制中间产物积累的机制及其意义

《Biophysical Journal》：Glycolysis model shows that allostery maintains high ATP and limits accumulation of intermediates

为探究哺乳动物糖酵解酶如何通过变构反馈和质量作用实现 ATP 稳态等任务，研究人员开发了基于体外动力学数据推导的酶速率方程的糖酵解生物物理模型。结果表明质量作用和变构调节各司其职，该研究为定量理解代谢稳态提供了思路。

　　糖酵解（Glycolysis）是一条保守的代谢途径，能产生 ATP 和生物合成前体。哺乳动物糖酵解酶通过变构反馈和质量作用控制，如何完成诸如控制 ATP 生成速率、维持高且稳定的 ATP 水平、确保 ATP 水解产生净多余能量，以及将糖酵解中间产物浓度维持在生理水平等 ATP 稳态任务，目前尚不清楚。为研究这些问题，研究人员基于从体外（in vitro）动力学数据推导的酶速率方程，开发了一个糖酵解生物物理模型。这是首个成功重现上述 ATP 稳态任务，并能预测与人体细胞实验测量相符的糖酵解中间产物绝对浓度和同位素示踪动力学的人类糖酵解生物物理模型。利用该模型发现，仅靠质量作用就足以控制 ATP 生成速率，并维持 ATP 水解的高能量。同时，己糖激酶（HK）和磷酸果糖激酶（PFK）受 ATP、ADP、无机磷酸和 6 - 磷酸葡萄糖的变构调节，这对于维持高 ATP 水平、防止糖酵解磷酸化中间产物不受控制地积累至关重要。变构反馈通过将 HK 和 PFK 的酶活性维持在 ATP 需求的一半，从而抑制哈登 - 杨反应（Harden and Young reaction）来实现后者；否则，哈登 - 杨反应会以消耗 ATP 为代价，将葡萄糖转化为超生理水平的磷酸化糖酵解中间产物。该研究方法为定量理解代谢稳态如何从单个酶的活动中产生提供了路线图。