Somatic Miwi2 在流感发病机制中的关键作用：调控线粒体功能与免疫反应

《iScience》：Somatic Miwi2 modulates mitochondrial function in airway multiciliated cells and exacerbates influenza pathogenesis

为探究宿主对流感感染的反应，开发更有效的治疗策略，波士顿大学研究人员开展了关于 Somatic Miwi2 在气道多纤毛细胞中对流感发病机制和宿主防御作用的研究。结果表明 Miwi2 影响线粒体功能和宿主抗病毒防御，该研究为呼吸道感染治疗提供了新方向。

　　在人类与病毒的漫长斗争中，流感病毒始终是一个棘手的对手。每年，流感都会在全球范围内引发大量感染和死亡病例，仅在 2023 - 2024 年流感季，美国就有约 3500 - 6500 万人感染，2.5 - 7.2 万人死亡。尽管现有疫苗和抗病毒药物，但它们的效果在不同人群中差异较大，尤其是高风险患者。这使得深入了解宿主在流感感染期间的反应变得至关重要，因为只有这样，才能开发出更有效的治疗策略。

为了解决这一难题，波士顿大学 Chobanian & Avedisian 医学院的研究人员展开了一项重要研究。他们将目光聚焦于 Somatic Miwi2，一种在哺乳动物体细胞中作用尚未被充分探索的蛋白质，旨在揭示其在流感发病机制和宿主防御中的作用。该研究成果发表在《iScience》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，构建了 Miwi2 - tdTomato 敲入报告小鼠模型，利用该模型分离出 M2MC 和 nonM2MC 细胞。然后，对这些细胞进行 RNA 测序，包括长 RNA 和小 RNA 测序，以分析基因表达变化。此外，还使用了流式细胞术来评估线粒体质量、细胞内 ROS 水平和免疫细胞募集情况，通过 Western blot 分析蛋白质表达，采用 qRT - PCR 和流感噬斑试验检测病毒载量等。

研究结果如下：

1. Miwi2 杂合和缺陷实验模型：通过构建的小鼠模型，成功分离出 M2MC 和 nonM2MC 细胞，且发现 Miwi2 本身并非 M2MC 细胞发育和存在所必需。
2. 体细胞逆转录转座子表达：流感 A 病毒（IAV）感染会诱导逆转录转座子（RTs）表达，但 RTs 的表达与 Miwi2 无关。
3. 流感 A 病毒衍生的小 RNA：气道多纤毛细胞可能产生病毒衍生的 piRNAs，但这些小 RNA 的产生与 Miwi2 无关，且在感染早期不影响病毒 RNA 转录。
4. Miwi2 调节基因表达：在急性感染期间，Miwi2 deficiency 与 M2MC 细胞中某些线粒体和核糖体基因的下调有关，且 Miwi2 表达细胞中核线粒体（NuMT）衍生的小 RNA 水平较低。
5. 线粒体活性氧增强：Miwi2 缺陷小鼠的多纤毛细胞内 ROS 水平和 ADP/ATP 比值显著增加，表明 Miwi2 可能影响线粒体能量动态和氧化生成。
6. Miwi2 作为宿主易感性因素：Miwi2 缺陷小鼠在感染 IAV 后，病毒载量更低，体重恢复更快，且这些差异与免疫细胞募集和组织病理学模式无关。

研究结论和讨论部分指出，Miwi2 在宿主防御 IAV 感染中发挥着重要作用，尤其是在呼吸道多纤毛细胞中。它通过调节 NuMT 衍生的小 RNA 来调控线粒体基因表达和功能，进而影响细胞内 ROS 水平和 ATP 生成。虽然 Miwi2 缺陷会导致细胞内 ROS 水平升高，但这却有助于更有效地清除病毒。这一发现揭示了 Miwi2 在体细胞中的新功能，表明它可能是严重呼吸道感染的潜在宿主易感性因素。进一步研究 Miwi2 相关的信号通路，有望为减轻病毒呼吸道感染的严重程度和增强宿主防御提供新的治疗靶点。这项研究为理解宿主与病毒的相互作用开辟了新的视角，为未来开发更有效的流感治疗方法奠定了基础。