揭秘细胞凋亡中 MCL-1 隔离 BAK 的结构基础：为抗癌药物研发开辟新路径

细胞凋亡对维持组织稳态至关重要，其失调会引发疾病。研究人员整合多种方法，对人促生存 MCL-1:BAK 复合物展开研究。结果显示 MCL-1 抑制剂中和该复合物效率低。这一研究为设计更优的 MCL-1 抑制剂提供方向，对癌症治疗意义重大。

　　细胞凋亡（Apoptosis）控制着细胞的命运，在维持组织内环境稳定方面发挥关键作用，一旦失调则会引发疾病。细胞凋亡的限速步骤是由效应 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）家族蛋白 BAK 和 BAX 介导的线粒体孔形成，它们受启动 B 细胞淋巴瘤 2 同源结构域 3（BH3）蛋白（如 BIM）激活，同时被保护 BCL-2 家族蛋白（如 MCL-1）抑制。研究人员综合运用结构、生化和药理学方法，对由人促生存 MCL-1 和 BAK 的 BCL-2 球状核心结构域组装而成的复合物进行表征。研究揭示了 BAK 的 BH3 结构域与 MCL-1 疏水凹槽之间的典型相互作用，以及复合物界面之外无序且高度动态的 BAK 区域。研究人员预测，激活的效应蛋白与其他保护蛋白或效应蛋白结合时，可能存在类似构象。MCL-1:BAK 复合物是癌症药物的重要靶点，研究表明，MCL-1 抑制剂在中和 MCL-1:BAK 复合物方面效率低下，需高剂量才能启动细胞凋亡。该研究强调了设计更优临床候选 MCL-1 抑制剂的必要性。