综述：鼻腔和吸入给药系统治疗神经退行性疾病昼夜节律紊乱的研究现状与展望

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Intranasal and inhaled delivery systems for targeting circadian dysfunction in neurodegenerative disorders, perspective and future outlook

这篇综述聚焦鼻腔和吸入给药系统用于治疗神经退行性疾病中的昼夜节律紊乱（Circadian Dysfunction）。阐述了该给药系统绕过血脑屏障（BBB）的优势，以褪黑素（Melatonin）为例探讨其疗效，为改善相关疾病治疗提供新思路，值得相关领域研究人员阅读。

　　

1. 引言

昼夜节律（Circadian Rhythms）是哺乳动物生理过程的近 24 小时振荡。大多数生物，包括人类，已进化为使自身许多生理过程与光 / 暗周期的外部线索同步。当与外部因素（称为 zeitgebers）隔离时，昼夜节律会超过 24 小时（24.18 小时）。人类依靠由视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）控制的内源性计时系统，常被称为中央昼夜节律时钟，来维持与外部时间线索的同步，这对体内平衡和健康至关重要。

昼夜节律紊乱与多种疾病相关，尤其是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）。在 AD 患者中，70% 的人受到睡眠 - 觉醒障碍的影响，他们的昼夜节律存在更明显的紊乱，包括褪黑素起始时间延迟、核心体温昼夜节律相位延迟、睡眠起始后觉醒增加以及快速眼动（REM）睡眠潜伏期延长等。在 PD 患者中，86% 的人受睡眠问题困扰，虽然昼夜节律相位变化不明显，但节律标记物的振幅减弱，且休息 - 活动节律紊乱与疾病严重程度相关。

传统治疗昼夜节律紊乱的药物主要通过口服给药，但口服药物在绕过血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）、穿透中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）方面存在挑战，且生物利用度低、个体差异大。因此，鼻腔和口服吸入给药作为创新的药物递送方法，受到越来越多的关注，它们有可能更直接、高效地将治疗药物输送到中枢神经系统，改善昼夜节律紊乱的治疗效果，并减缓神经退行性疾病的进展。本综述将探讨这些新兴给药方法，以褪黑素为例展示其在提高药物疗效方面的潜力。

1.1 昼夜节律紊乱与神经退行性疾病的关系

1.1.1 痴呆和阿尔茨海默病

在痴呆和 AD 患者中，昼夜节律紊乱与神经退行性变之间的联系日益明显。患者常表现出睡眠 - 觉醒周期的改变和碎片化，导致昼夜差异减少。例如，与健康对照组相比，轻度至中度 AD 患者的暗光褪黑素起始（Dim Light Melatonin Onset，DLMO）延迟，总褪黑素分泌显著减少，核心体温昼夜节律相位也发生改变，峰值出现在更晚的时间。此外，休息 - 活动节律作为昼夜节律相位的替代指标，在痴呆患者中也更易出现紊乱，且与淀粉样 β 蛋白积累增加有关，这表明昼夜节律紊乱不仅会加剧认知和功能下降，还可能是疾病进展的早期指标。

1.1.2 帕金森病

先前研究表明，PD 患者与健康对照组在 DLMO 测量的昼夜节律相位上没有显著差异，但 PD 患者的褪黑素振幅和曲线下面积明显降低，核心体温的昼夜节律也受到干扰，平均核心体温降低，最低点变钝。PD 患者的休息 - 活动节律也会随着疾病进展而受到影响，早期和中期，休息 - 活动节律虽保留但整体活动水平低于健康对照组，而晚期则会出现昼夜变化减弱和活动模式碎片化。而且，常见的药物治疗也会影响休息 - 活动节律。这些发现表明，昼夜节律紊乱与 PD 的发病机制相关，干预昼夜节律可能有助于减轻疾病风险，改善老年人的认知健康。

1.2 昼夜节律紊乱药物治疗的未来方向

目前，昼夜节律紊乱的治疗主要旨在使内源性时钟与外部环境同步，但现有治疗方法有限，主要集中在管理与昼夜节律紊乱相关的睡眠障碍，包括行为改变、光暴露疗法和药物干预。药物干预主要使用褪黑素激动剂、食欲素受体拮抗剂、苯二氮?类和非苯二氮?类催眠药，且大多通过口服给药。然而，这些药物存在生物利用度低、药代动力学不一致、起效慢等问题，部分药物还会带来嗜睡、跌倒风险增加、依赖和过量等不良反应。

鼻腔和口服吸入疗法作为替代给药途径，有可能更有效地管理昼夜节律紊乱和睡眠障碍。这些方法利用鼻腔黏膜的血管性和渗透性（鼻腔给药）以及肺的巨大表面积（口服吸入给药），绕过肝脏的首过代谢，提高生物利用度，减少所需剂量，降低不良反应风险，同时减少患者间药代动力学的变异性，为治疗 AD 等神经退行性疾病中的昼夜节律紊乱提供了新的希望。

2. 鼻腔和口服吸入药物进入中枢神经系统的途径

将药物输送到大脑具有挑战性，因为血脑屏障高度选择性地保护中枢神经系统免受病原体和毒素侵害。鼻腔和吸入给药方法为对大脑发挥药理作用提供了有前景的途径。鼻腔给药可通过嗅觉和三叉神经通路直接绕过血脑屏障，避免全身毒性，提高中枢神经系统生物利用度；口服吸入给药则可通过鼻腔或肺组织快速吸收药物进入血液循环，促进药物输送到中枢神经系统。

2.1 嗅觉通路

鼻腔吸入的药物靶向嗅觉通路时，首先通过鼻腔到达鼻腔最上部的呼吸黏膜，嗅觉通路由此开始。嗅觉黏膜中的嗅觉上皮包含支持细胞、基底干细胞和从嗅球延伸而来的嗅觉神经，这些神经穿过筛板。药物进入嗅觉黏膜后，可通过细胞内或细胞外运输到达中枢神经系统。细胞内运输的药物通过内吞作用被嗅觉受体神经元吸收，然后沿轴突运输到嗅球；细胞外运输的药物则通过紧密连接或细胞膜的被动扩散进入嗅觉神经束的细胞外空间，再通过体积流动到达嗅球。到达嗅球后，药物扩散到脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF），并通过体积流分布到大脑的不同区域。细胞外运输速度比细胞内运输快得多，因此，靶向嗅觉通路细胞外途径的鼻腔药物需要关注药物的疏水性，以促进被动扩散，亲脂性药物更容易扩散进入细胞外空间和脑脊液，而亲水性药物可能需要蛋白质载体来辅助扩散。

2.2 三叉神经通路

三叉神经的上颌支和眼支支配鼻腔的呼吸黏膜，部分也支配嗅觉黏膜，这些分支在脑桥和筛板处与脑干相连。鼻腔给药的药物可通过与嗅觉通路类似但独立的细胞内或细胞外途径经三叉神经通路运输到大脑。与嗅觉通路不同的是，药物被三叉神经吸收后，沿三叉神经轴突到达脑桥，再通过扩散进入脑脊液到达大脑，但由于脑桥与目标中枢神经系统区域的解剖距离较远，这一过程较长。目前，药物通过三叉神经和嗅觉通路到达大脑的具体比例尚不清楚。

2.3 外周通路

鼻腔给药和口服吸入疗法都可通过外周通路对中枢神经系统产生作用，即通过达到足够高的全身循环浓度来穿过血脑屏障。口服吸入的药物通过肺的大吸收表面积经血管吸收进入全身循环，鼻腔给药的药物则主要在鼻腔呼吸区域进行血管吸收。由于嗅觉黏膜仅占鼻腔总表面积的≤10%，而呼吸区域占大部分，因此，未能通过嗅觉或三叉神经通路实现高度靶向运输的鼻腔给药药物，可通过在全身循环中达到足够浓度来穿过血脑屏障进入中枢神经系统。

3. 用于脑靶向的鼻腔和口服吸入药物的物理化学特性

鼻腔或口服吸入药物的物理化学特性对其穿过生物屏障并有效到达大脑的能力起着关键作用。分子质量、亲脂性、表面电荷等特性影响药物通过外周通路的血脑屏障以及经鼻 - 脑递送途径（如嗅觉和三叉神经通路）的通透性。此外，药物的稳定性、电离状态和与血浆蛋白的结合亲和力等也会影响其在中枢神经系统的生物利用度和保留。对于口服吸入疗法，还需考虑其雾化特性，以确保药物能有效输送和沉积在作用部位。

3.1 药物亲脂性

药物制剂的亲脂性是决定其通过膜扩散跨鼻腔或呼吸道黏膜进行跨细胞吸收速率的关键因素。亲脂性通过分配系数的对数（LogP）来量化，LogP 值大于 0 表示药物亲脂，小于 0 表示药物疏脂，等于 0 表示药物亲脂性和疏脂性相同。对于中枢神经系统药物递送，LogP 值在 1.5 - 2.7 的药物理想用于穿过血脑屏障，1 - 4 适用于鼻腔给药，-1 - 2 适用于口服吸入给药。亲脂性药物吸收速率快，有助于逃避黏液纤毛或肺泡巨噬细胞的清除，提高药物向中枢神经系统递送的效率。但增加鼻腔药物的亲脂性可能会降低其在水性鼻黏液环境中的溶解度，因此，需要优化药物亲脂性，使其 LogP 值处于理想范围内，以确保有效给药。

3.2 粒径

粒径是影响鼻腔或口服吸入疗法药物递送的主要因素，对通过外周、三叉神经或嗅觉通路向中枢神经系统给药至关重要。通过鼻腔向大脑递送药物时，针对嗅觉通路的药物颗粒需足够小，以穿透嗅觉上皮的紧密连接进入细胞外空间，通常≤15nm 的颗粒适合细胞外运输，但沉积效率还受颗粒大小和空气动力学性质等多种因素影响。计算研究表明，1 - 100nm 的纳米颗粒在特定流速下，尤其是 1 - 2nm 的颗粒，在嗅觉区域的沉积率最高，但为防止其沉积在肺部，可能需要采用纳米 - 微粒等制剂策略。对于三叉神经通路，虽然粒径要求尚不明确，但与嗅觉通路机制相似，10 - 100μm 的纳米颗粒可能有效。口服吸入药物则常考虑质量中位空气动力学直径（Mass Median Aerodynamic Diameter，MMAD），1 - 5μm 的 MMAD 被认为能使药物一致地到达外周肺实质，1 - 2μm 的 MMAD 是在最大化药物肺部渗透和最小化呼气损失之间的平衡，小于 100nm 的颗粒可通过扩散沉积，减少呼气损失，且能有效穿透肺泡上皮。

3.3 颗粒表面电荷

表面电荷（通常用 zeta 电位量化）是影响通过肺或鼻腔途径向大脑递送药物颗粒和液滴疗效的关键参数。带正电荷的颗粒与鼻腔或呼吸道黏膜的负电荷表面相互作用更强，有助于增强其保留和吸收，这对鼻腔给药尤为有利，可延长药物在鼻腔的停留时间，促进其通过嗅觉或三叉神经通路进入大脑。但过高的正电荷可能会导致毒性或因与鼻或呼吸道黏液的负电荷相互作用而被黏液纤毛机制快速清除。口服吸入给药的药物也会受表面电荷影响，通过与肺泡上皮细胞和巨噬细胞清除的相互作用，平衡的表面电荷（通常为略正或中性，并进行表面修饰以最小化清除）可增强颗粒稳定性，促进跨细胞运输或内吞作用途径，实现有效脑递送。

3.4 极性和电荷分布

极性和电荷分布影响吸入治疗药物跨膜（如鼻腔黏膜、细胞膜和血脑屏障）的运输。亲水性药物颗粒通过细胞间连接孔的跨细胞旁吸收速率较高，但生物利用度往往较差。口服吸入和鼻腔给药的药物若通过外周途径到达中枢神经系统，必须穿过血脑屏障，而血脑屏障会限制亲水性分子和大分子的通过。极性、亲水性药物易溶解在鼻黏液中，有助于不带电的亲水性颗粒到达鼻腔黏膜，但带电的亲水性颗粒大多会被困在黏液中被清除。有趣的是，增加极性可用于减缓鼻腔给药速度，实现缓释，因此，控制吸入或鼻腔给药疗法的疏水性，可调节其极性或电荷分布，增强与细胞膜或黏膜屏障的相互作用，提高向中枢神经系统的递送效率。

3.5 分子质量

鼻腔和口服吸入药物的分子质量与药物颗粒跨鼻腔 / 呼吸道黏膜和血脑屏障的吸收呈反比。高分子质量（>1000 道尔顿 [Da]）的疗法，如基于肽 - 蛋白质和单克隆抗体的疗法，穿过鼻腔黏膜存在困难，生物利用度低。小分子质量的药物颗粒更容易穿透紧密的上皮连接，促进扩散进入全身循环。对于鼻腔给药，药物分子质量必须小于 1000 道尔顿才能穿过嗅觉上皮，通过外周途径给药的鼻腔药物分子质量需≤600 道尔顿才能穿过血脑屏障。口服吸入肺部给药虽可摄取大分子药物（>40kDa），但高分子质量会显著减慢吸收速度，因此，大分子药物可能需要载体系统或主动运输机制来提高生物利用度，实现向中枢神经系统的有效递送。

3.6 溶解度、pH 和稳定性

药物溶解度取决于制剂的物理化学特性（如极性、亲脂性和粒径），也受鼻腔和肺部生理特征的影响。药物沉积会影响溶解度，口服吸入疗法若在肺部浅部穿透，会沉积在连接气道而非呼吸区域，减少药物运输的吸收表面积；鼻腔疗法若沉积不理想，可能会在喉咙沉积并被吞咽，限制其溶解度。肺部和鼻腔的 pH 值也会影响药物溶解度，肺部气道表面液体 pH 约为 6.6 - 7，鼻腔黏液 pH 为 5.5 - 6.5，不适合在中性或弱酸性环境中溶解的药物，其吸收会受限，并可能刺激呼吸道黏膜。改变鼻腔黏膜的自然 pH 值会抑制鼻纤毛的黏液纤毛清除功能，可能导致气道阻塞和进一步损伤。此外，鼻腔和肺部的损伤或手术会减少吸收表面积或血流，限制药物摄取。

药物稳定性分为化学稳定性（活性药物成分抵抗温度、光、pH、氧化或酶活性等因素降解的能力）和物理稳定性（疗法保持一致物理特性的能力，如外观和粒径）。在鼻腔和口服吸入疗法中，物理稳定性差会影响药物的雾化特性，改变沉积分布，对于干粉疗法尤为重要，因为其生产方法（如喷射研磨和喷雾干燥）常导致无定形固态性质，在温暖潮湿条件下易重结晶，影响药物递送。药物沉积在呼吸道或鼻腔黏膜上还必须具备足够的化学稳定性，以抵抗呼吸道内的降解因素。

3.7 渗透性和与转运体的相互作用

口服吸入或鼻腔疗法的渗透性决定了治疗药物通过鼻腔或呼吸道黏膜并穿过血脑屏障到达中枢神经系统的能力。渗透性与粒径、分子质量、亲脂性、表面电荷和表面功能化等物理化学特性密切相关。渗透增强剂的主要作用是使具有不利药代动力学特性的药物绕过呼吸道或鼻腔上皮，其作用机制包括破坏肺泡上皮紧密连接、增加膜流动性、抑制蛋白水解酶和形成上皮孔等。多种渗透增强剂（如表面活性剂、阳离子聚合物、酶抑制剂、环糊精和紧密连接调节剂）可提高渗透性，但许多渗透增强剂的安全性存在问题，可能会对上皮完整性造成持久损害。

转运体分子（如 P - 糖蛋白底物）在药物渗透性中也起着重要作用，P - 糖蛋白主要位于呼吸道黏膜上皮细胞的顶端表面和脑毛细血管内皮细胞的管腔表面，其活性会将多种药物挤出血脑屏障，抑制药物在大脑中达到最低有效浓度。因此，针对脑递送的治疗必须具有足够的被动扩散和主动摄取能力，以抵消 P - 糖蛋白的药物外排作用。此外，药物可能会诱导或抑制 P - 糖蛋白的活性，导致体内药物 - 药物相互作用，影响吸入或鼻腔疗法的疗效。优化<