综述：PKM2介导的小胶质细胞代谢重编程在神经炎症中的作用

《Cell Death Discovery》：PKM2-mediated metabolic reprogramming of microglia in neuroinflammation

这篇综述系统阐述了丙酮酸激酶M2（PKM2）通过调控小胶质细胞（microglia）代谢重编程影响神经炎症的分子机制。文章揭示了PKM2在缺血性卒中（IS）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经系统疾病中的双重作用：既通过HIF-1α/STAT3/NLRP3等通路促进促炎性M1极化，又能通过VEGF/ERK途径参与神经保护。作者特别强调了靶向PKM2构象转换（四聚体/二聚体平衡）和核转位的治疗策略，为开发新型抗神经炎症药物提供了理论依据。

　　

概述PKM2

作为糖酵解关键限速酶，丙酮酸激酶M2（PKM2）因其独特的构象可塑性成为细胞代谢调控的核心节点。与组成型活性四聚体的PKM1不同，PKM2可在低活性二聚体与高活性四聚体间动态转换：生理状态下以四聚体形式催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸；而在缺氧/炎症条件下，二聚体PKM2易位至细胞核，作为蛋白激酶和转录共激活因子参与表观遗传调控。这种"代谢酶-信号分子"的双重身份，使其在神经炎症中扮演复杂角色。

PKM2与小胶质细胞免疫状态

小胶质细胞的M1/M2极化表型与PKM2构象密切关联。在脊髓损伤模型中，α-突触核蛋白（αSyn）通过促进PKM2磷酸化驱动小胶质细胞向促炎性M1表型转化，增强迁移能力；而系统性红斑狼疮（NPSLE）小鼠的海马区中，PKM2通过β-catenin/c-Myc轴促进突触吞噬，导致认知障碍。值得注意的是，三氯生（TCS）暴露通过增加PKM2二聚体核转位，激活STAT3^Tyr705磷酸化级联反应，引发前额叶皮层炎症风暴。表观遗传学研究发现，PKM2二聚体可与组蛋白去乙酰化酶HDAC7形成复合体，通过H3K9乙酰化修饰打开促炎基因染色质结构。

PKM2调控相关分子网络

HIF-1α与PKM2构成正反馈环路：缺氧条件下HIF-1α结合PKM2启动子增强其转录；而核转位的PKM2二聚体又能磷酸化HIF-1α^Ser451，共同激活IL-1β启动子。在创伤性脑损伤（TBI）中，该环路通过NLRP3炎症小体放大神经炎症。STAT3则是另一关键节点，苯并氧杂环庚烷衍生物通过阻断PKM2-STAT3相互作用，显著降低TNF-α和IL-6释放。最新研究发现，富脯氨酸酪氨酸激酶2（Pyk2）作为PKM2下游效应器，可激活TLR4/7/9信号通路，在自身免疫性神经炎症中起关键作用。

PKM2在神经系统疾病中的双面性

??缺血性卒中??：PKM2通过TLR4/MyD88/TRAF6轴加重再灌注损伤，但其在血管内皮细胞中促进VEGF分泌，通过FAK信号促进血管新生。??阿尔茨海默病??：PKM2驱动Aβ生成的双重机制——既通过γ-分泌酶APH-1亚基上调增加Aβ产量，又通过组蛋白H4K12乳酸化修饰维持小胶质细胞持续激活。??帕金森病??：多巴胺D2受体通过PKM2-Nrf2轴增强谷胱甘肽（GSH）合成，而糖尿病相关的高糖环境则通过PKM2介导的神经元有氧糖酵解加速黑质变性。

PKM2调节剂的治疗前景

天然化合物展现多靶点优势：三七总皂苷通过HIF-1α/PKM2/STAT3通路抑制小胶质细胞活化；四羟基二苯乙烯苷（TSG）促进PKM2四聚体化，减少核转位；大麻二酚衍生物CIAC001通过稳定四聚体结构缓解吗啡戒断症状。小分子化合物BPM29和ACT-001已分别进入临床前研究和II期试验，后者对视神经炎显示出显著疗效。值得注意的是，靶向PKM2的药物设计需考虑细胞特异性：抑制小胶质细胞PKM2可减轻炎症，但神经元PKM2缺失会加剧氧化应激损伤。

总结与展望

PKM2作为代谢-炎症交叉调控的核心枢纽，其构象转换和亚细胞定位的动态变化为神经炎症治疗提供了精准干预靶点。未来研究需着重解决三大挑战：开发细胞类型特异性调节剂、阐明PKM2在不同脑区的时空表达特征、探索其与肠道菌群代谢物的互作机制。类器官与单细胞代谢组学技术的结合，将加速PKM2靶向药物从基础研究向临床转化。