华法林使用与前庭功能障碍：多维度研究揭示潜在关联及机制

《Scientific Reports》：Warfarin use and vestibular dysfunction insights from NHANES data, network pharmacology, Mendelian randomization, and molecular docking

为探究华法林（warfarin）使用与前庭功能障碍的关系及机制，研究人员基于 NHANES 数据库开展研究。结果表明华法林使用与前庭功能障碍显著相关，可能通过 MAPK8 起作用。该研究为临床监测及个性化治疗提供重要依据。

　　在医疗领域，华法林作为一种广泛应用的口服抗凝药物，常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如心房颤动、深静脉血栓和肺栓塞等。它凭借显著的疗效和成本效益，在众多抗凝药物中占据重要地位。然而，如同其他药物一样，华法林也存在潜在风险和不良反应。目前，关于华法林相关并发症的研究主要集中在出血性并发症方面。但越来越多的证据显示，华法林使用可能还会影响认知功能，增加患阿尔茨海默病的风险。

值得注意的是，前庭功能在一定程度上与认知功能存在关联。有研究发现，后天性双侧前庭病变患者会出现认知障碍，且前庭功能与大脑皮质和皮质下结构的变化相关，可能影响认知功能。鉴于此，研究人员推测华法林使用或许会通过影响前庭功能进而影响认知功能，或者前庭功能的变化可能是华法林诱导认知相关并发症的潜在生物标志物。所以，探究华法林对前庭功能的影响，不仅有助于了解该药物的潜在副作用，还可能为早期发现和预防认知障碍提供新的视角。

为了深入研究这一问题，重庆医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科以及重庆理工大学附属中心医院耳鼻咽喉科的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为该领域提供了重要的见解。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库进行横断面分析，该数据库提供了具有代表性的美国人群健康和营养状况数据。其次，运用网络药理学筛选华法林作用靶点与前庭功能障碍相关基因的重叠基因。再者，通过孟德尔随机化（MR）分析评估两者的因果关系，MR 是一种利用遗传变异作为工具变量推断暴露与结局潜在因果关系的统计方法。最后，借助分子对接研究华法林与关键基因的相互作用。

在研究结果方面：

• NHANES 数据库分析：研究共纳入 1681 名参与者。分析发现，华法林使用者中前庭功能障碍的患病率更高。多因素回归分析证实，在调整了年龄、性别、种族等多种因素后，华法林使用与前庭功能障碍仍存在显著关联。例如，在未调整模型（Model 1）中，华法林使用与前庭功能障碍显著相关（OR = 6.89，95% CI = 4.48 - 10.60，p < 0.000001）；调整年龄、性别和种族 / 民族后的模型（Model 2）中，该关联依然显著（OR = 2.28，95% CI = 1.46 - 3.54，p < 0.001）；在全面调整了教育水平、婚姻状况等更多因素的模型（Model 3）中，关联依旧显著（OR = 2.37，95% CI = 1.41 - 4.00，p = 0.002）。
• 网络药理学：从相关数据库筛选出 97 个华法林相关作用基因和 2493 个前庭功能障碍潜在靶点，确定了 31 个重叠靶点，这些是华法林影响前庭功能的潜在关键基因。通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，明确了这些重叠基因的相互作用强度。KEGG 通路分析显示，这些重叠基因涉及阿尔茨海默病、PI3K - Akt 信号通路、神经退行性疾病相关通路等。
• 孟德尔随机化分析：对 25 个符合条件的单核苷酸多态性（SNP）进行 MR 分析，结果表明华法林使用与前庭功能障碍存在显著关联。对重叠基因与前庭功能障碍的 MR 分析发现，MAPK8 与前庭功能障碍显著相关（OR = 0.93，95% CI：0.87 - 0.99，P = 0.022），提示 MAPK8 可能是前庭功能障碍的保护靶点。
• 分子对接：选择 MAPK8 的蛋白质结构进行分析，分子对接结果显示华法林与 MAPK8 具有良好的结合亲和力，结合能为 - 6.126 kcal/mol ，表明华法林可能直接影响 MAPK8 活性，进而影响前庭系统功能。

研究结论和讨论部分指出，该研究表明华法林使用与前庭功能障碍显著相关，且可能通过 MAPK8 靶点影响前庭功能。这一发现具有重要的临床意义，提示临床医生在为患者使用华法林治疗时，应考虑监测前庭功能，尤其是对于存在已知风险因素的患者。早期发现前庭功能障碍有助于及时干预和管理。此外，遗传因素如 MAPK8 基因变异在其中的潜在作用，凸显了个性化医疗的重要性。通过基因检测，能够识别出对华法林治疗期间前庭功能障碍更敏感的患者，从而制定更具个性化的治疗方案。

不过，该研究也存在一定局限性。例如，华法林使用剂量和使用时长的详细信息缺失，影响了对剂量 - 反应关系的评估；华法林使用情况依靠患者自我报告，可能存在报告误差和偏差；罗姆伯格（Romberg）试验检测前庭功能的效率并非 100%，可能导致假阳性或假阴性结果，影响患病率估计的准确性；MR 分析中以华法林治疗作为暴露因素，遗传工具可能无法完全捕捉复杂的生物学途径；研究数据虽来自不同国家，但在一定程度上限制了研究结果的广泛推广。

尽管如此，该研究为华法林与前庭功能障碍关系的研究开辟了新方向。未来研究可进一步在更广泛人群中验证这些发现，开展前瞻性队列研究明确因果关系，深入探究华法林影响前庭功能的具体机制，寻找早期检测前庭功能障碍的诊断标志物和潜在治疗靶点，测试预防或管理前庭功能障碍的干预措施有效性，从而更好地指导临床实践，减少华法林治疗的副作用，提高患者的生活质量。