YAP/TEAD4-C/EBPβ轴通过调控巨噬细胞M2极化缓解溃疡性结肠炎的机制研究

本期推荐：溃疡性结肠炎(UC)的治疗关键在于抑制炎症并促进黏膜修复。中南大学团队发现巨噬细胞中YAP/TEAD4转录复合体通过上调C/EBPβ表达诱导M2型极化，显著减轻DSS诱导的小鼠结肠炎，为UC治疗提供了新靶点。该研究揭示YAP在免疫调控中的双面性，为开发靶向巨噬细胞极化的疗法奠定基础。

　　 肠道作为人体最大的免疫器官，其健康状态与巨噬细胞的平衡密切相关。在溃疡性结肠炎(UC)患者体内，原本应该维持组织修复的M2型巨噬细胞数量锐减，而分泌促炎因子的M1型巨噬细胞异常活跃，这种"警察变暴徒"的免疫失衡现象长期困扰着临床治疗。更令人困惑的是，Hippo信号通路的核心效应分子YAP在不同研究中展现出截然相反的面孔：有时助长炎症，有时却又抑制炎症。这种"双面人格"使得科学家们对YAP在免疫调控中的真实角色争论不休。

中南大学第二湘雅医院消化内科的研究团队决心揭开这个谜团。他们发现，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型和UC患者组织中，M2型巨噬细胞标志物Arg-1显著降低，而M1型标志物CD86异常升高。通过构建YAP过表达的THP-1巨噬细胞系，研究人员观察到这些细胞高表达CD206、Arg-1等M2标志物，同时分泌大量IL-10、IL-13等抗炎因子。当将这些"超级修复型"巨噬细胞回输到结肠炎小鼠体内后，小鼠体重下降减缓、结肠长度增加、炎症浸润显著减轻，展现出惊人的治疗效果。

为阐明分子机制，团队采用染色质免疫沉淀(ChIP)等技术发现，YAP需要与其搭档TEAD4形成转录复合体，直接结合在C/EBPβ基因的启动子区域。这个"黄金搭档"通过上调C/EBPβ表达，进而促进Arg-1等M2标志物的产生。当敲低TEAD4或C/EBPβ时，YAP的促M2极化能力就大打折扣。这就像是一个精密的"分子开关"：YAP是总指挥，TEAD4是传令兵，C/EBPβ则是执行者，三者缺一不可。

该研究的技术路线系统而严谨：通过临床样本分析明确疾病特征；利用THP-1和RAW264.7细胞系建立体外极化模型；采用慢病毒转染构建YAP过表达细胞；建立DSS诱导的小鼠结肠炎模型进行功能验证；运用Western blot、qPCR、免疫组化等技术检测分子表达；通过共培养实验验证巨噬细胞对肠上皮细胞的修复作用；采用ChIP技术揭示转录调控机制。特别值得注意的是，研究使用了6例UC患者和6例正常人的肠黏膜样本进行初步验证。

研究结果部分呈现了完整的证据链：1）在"溃疡性结肠炎增强黏膜中M1巨噬细胞极化并减少M2巨噬细胞极化"部分，通过患者组织和小鼠模型证实UC伴随M1/M2比例失衡；2）"巨噬细胞中过表达YAP诱导M2极化并促进结肠上皮细胞增殖"显示YAP过表达使巨噬细胞向修复型转变，并能加速肠上皮伤口愈合；3）"巨噬细胞中YAP过表达减轻DSS诱导的小鼠结肠炎"通过动物实验证实治疗潜力；4）"YAP/TEAD4转录复合体通过调控C/EBPβ促进M2巨噬细胞极化"则揭示了核心分子机制。

这项发表于《Scientific Reports》的研究具有多重意义：首先，它解决了关于YAP在免疫调控中作用的争议，证明其在巨噬细胞中主要发挥抗炎作用；其次，发现YAP/TEAD4-C/EBPβ这条新通路，为UC治疗提供了多个潜在药物靶点；更重要的是，研究提出通过调控巨噬细胞极化来治疗UC的新策略，这种"化敌为友"的思路可能比单纯抑制炎症更有利于黏膜长期修复。正如Su Wang等作者在讨论部分强调的，这项发现不仅有助于理解UC发病机制，也为开发靶向Hippo信号通路的免疫调节疗法奠定了理论基础。未来，或许可以通过纳米载体将YAP基因特异性递送至肠道巨噬细胞，实现精准治疗，让更多UC患者重获肠道健康。