基于泛素化的风险模型构建：预测肺腺癌预后及指导精准治疗的新突破

《Scientific Reports》：Construction of ubiquitination-related risk model for predicting prognosis in lung adenocarcinoma

在肺癌治疗中，存在患者耐药、治疗方案选择难等问题。天津大学研究人员开展肺腺癌与泛素化关系的研究，构建泛素化相关风险评分（URRS）模型。结果显示该模型可评估预后和指导治疗。其意义在于为肺腺癌个性化治疗提供依据1013。

　　肺癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下。其中，肺腺癌（Lung adenocarcinoma，LUAD）是最常见的肺癌类型，在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancers，NSCLC）中占比超过 40%，且在吸烟者和非吸烟者中发病率都呈上升趋势。尽管近年来靶向治疗和免疫检查点抑制剂取得了一定进展，但晚期 LUAD 患者的 5 年生存率仍低于 20%。这主要是因为 LUAD 具有高转移潜能和分子异质性，现有的预后生物标志物无法精准评估患者预后，导致治疗方案选择困难，容易出现过度治疗或治疗不足的情况。

为了攻克这些难题，天津大学的研究人员开展了一项关于肺腺癌与泛素化关系的研究。泛素化（Ubiquitination）是一种关键的蛋白质翻译后修饰过程，参与调节蛋白质降解和信号通路，在多种癌症的发生发展中发挥重要作用。研究人员希望通过探索泛素化与肺腺癌之间的联系，构建出能精准预测肺腺癌患者预后的模型，为个性化治疗提供有力依据。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。首先，从多个数据库收集数据，包括从 iUUCD 2.0 数据库获取 966 个泛素化相关基因（Ubiquitination-related genes，URGs），从 Gene Expression Omnibus（GEO）和 The Cancer Genome Atlas（TCGA）收集肺腺癌的基因表达谱及临床数据集等。然后，利用无监督聚类、单变量 Cox 回归、随机生存森林（Random Survival Forests）和最小绝对收缩选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO） Cox 回归等算法进行数据分析123。

研究结果如下：

1. 泛素化亚型的鉴定：通过无监督聚类方法，根据 URGs 的表达水平，将肺腺癌患者分为两个分子亚型。其中，cluster2 患者的总生存期和无进展生存期明显更长，且该亚型中 CISH、RHOBTB2 等基因表达较高，UCHL1、STC1 等基因表达较低。同时，cluster2 中女性患者和生存者的比例更高4。
2. URGs 的体细胞突变景观：研究发现，约 96.80% 的患者泛素化相关基因发生突变，84.50% 的患者存在 URGs 的拷贝数变异（Copy number variation，CNV）。KEAP1、KMT2C 等基因的突变频率较高，FBLX7、MARCH11 等基因的扩增改变频率较高。此外，cluster2 的基因突变频率和肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden，TMB）水平较低5。
3. 预后预测模型的构建与验证：通过多种算法分析，筛选出 4 个泛素化相关基因（DTL、STC1、CISH、UBE2S）构建 URRS 模型。高 URRS 组患者的预后较差，该模型在 TCGA-LUAD 队列及其他 6 个外部验证队列中均得到验证。在多种癌症中，DTL、STC1 和 UBE2S 表达升高与不良预后相关，CISH 则相反678。
4. 基于风险评分的治疗策略：高 URRS 组患者的免疫检查点基因（如 LAG3、CD274、PDCD1）表达上调，APOBEC 突变特征、肿瘤新抗原负荷（Tumor neoantigen burden，TNB）和 TMB 更高，对免疫治疗的响应更好；同时，该组对顺铂、长春碱等化疗药物更敏感。低 URRS 组患者对塞鲁米替尼和阿昔替尼等靶向药物可能更敏感911。
5. 肿瘤与正常细胞中 4 个 URGs 的表达差异：通过对肺癌细胞系和正常肺支气管上皮细胞系的研究发现，STC1 和 UBE2S 在肺癌细胞系中表达较高，CISH 在 H1299 肺癌细胞系中表达较低，DTL 在肺癌细胞系中呈低表达趋势。蛋白质表达结果与 mRNA 结果基本一致12。

研究结论和讨论部分指出，本研究构建的 URRS 模型具有重要的临床意义。它可以作为一种有效的预后工具，帮助医生区分高风险和低风险患者，从而制定个性化的治疗策略。例如，高 URRS 组患者可考虑接受免疫治疗或化疗，低 URRS 组患者则可尝试靶向治疗。然而，该研究也存在一定局限性，如数据来源于多个公共数据集，可能存在肿瘤异质性和选择偏倚；需要进一步实验验证 URRS 与其他基因组特征的关系；URRS 截断值的选择也有待深入探讨。未来研究应在独立临床样本中进行验证，并开展多中心研究，以提高模型的适用性和准确性。

总的来说，这项研究为肺腺癌的预后评估和个性化治疗开辟了新的道路，虽然存在一些不足，但为后续研究奠定了坚实基础，有望在未来进一步改善肺腺癌患者的治疗效果和生存预后。