抗精神病药物相关皮层变薄的潜在机制：多层面解析与临床意义

《Translational Psychiatry》：Molecular, physiological and functional features underlying antipsychotic medication use related cortical thinning

为探究抗精神病药物（AP）导致大脑皮层变薄的潜在机制，研究人员对早期精神病患者样本及 ENIGMA 荟萃分析数据进行研究。结果发现，AP 相关皮层变薄与多种神经递质系统（如 5 - HT 系统）、生理指标和功能网络有关。该研究有助于理解 AP 对大脑形态的影响机制。

　　在精神疾病的治疗领域，抗精神病药物（Antipsychotic medication）一直是治疗精神分裂症和其他精神障碍中精神病症状的一线用药。它能有效缓解幻觉、妄想等阳性精神病症状，长期使用还能降低精神分裂症患者的复发率、再住院率，减少攻击和自杀行为，降低整体死亡率。然而，长期服用抗精神病药物也带来了一些问题，比如会影响大脑形态。研究发现，在健康啮齿动物和非人灵长类动物中，长期使用抗精神病药物会减少灰质。在人类研究中，不少纵向研究以及大样本的横断面 ENIGMA 荟萃分析都表明，抗精神病药物的累积暴露与大脑皮层灰质减少存在关联，近期甚至有随机对照试验提供了因果证据。但也有研究得出了相反的结论，认为抗精神病药物对首次发作且未使用过该药物的患者的皮层厚度没有影响。

目前，慢性抗精神病药物使用导致大脑皮层灰质减少的确切分子机制在很大程度上仍是未知的。此前有研究提出假设，认为抗精神病药物可能使大脑皮层处于不可持续的代谢状态和氧化应激增加的状态，进而导致皮层形态的适应性变化，但这一假设缺乏充分验证。此外，抗精神病药物除了与多巴胺 D₂受体有关外，还与许多其他受体有亲和力，其在抗精神病药物相关皮层变薄中的作用也未得到深入研究。而且，抗精神病药物相关皮层变薄存在区域异质性，为何某些脑区更易受影响，背后的机制也不清楚。为了解开这些谜团，来自加拿大渥太华大学精神卫生研究所、芬兰图尔库大学等多个研究机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Translational Psychiatry》上。

研究人员开展的研究主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 样本采集：从芬兰西南部医院区的精神科服务机构和初级保健诊所招募参与者，组成发现样本队列，其中包括 87 例首发精神病患者（First - episode psychosis，FEP）和 56 例临床高风险精神病患者（Clinical high - risk for psychosis，CHR）。同时，使用 ENIGMA 联盟研究的独立复制数据集进行结果验证。
2. 数据测量与处理：通过电子病历计算患者的终生抗精神病药物暴露量，并将其转换为氯丙嗪等效剂量。使用 MRI 扫描仪采集参与者的 T1 加权图像，并利用 Freesurfer v7.1.1 软件进行预处理。
3. 统计分析：运用线性回归模型评估终生抗精神病药物暴露对总皮层厚度的影响，采用顶点分析估计其对区域皮层厚度的影响，并使用多种统计方法进行校正和检验，以探究抗精神病药物相关皮层变薄与大脑潜在结构和功能特征之间的关联。

研究结果如下：

1. 更高的终生抗精神病药物暴露与更薄的皮层相关：在发现样本中，控制年龄、性别和组别后，研究发现更高的终生抗精神病药物暴露与更薄的平均大脑皮层相关。敏感性分析表明，这种关联不受疾病严重程度指标的影响。顶点分析显示，皮层变薄在额叶、顶叶和扣带回皮层最为明显。
2. 敏感性与大脑的分子、生理和功能特征相关：在发现样本中，研究人员将皮层变薄的地形图与大脑的标准特征进行系统比较，发现 18 个特征与抗精神病药物相关皮层变薄有关。其中，正相关的神经递质受体包括血清素 5HT - 2A 和 5HT - 4 受体、烟碱型 α₄β₂* 受体、大麻素受体 1、μ - 阿片受体等；正相关的其他特征还有功能磁共振成像（fMRI）功能梯度、神经生理学测量的 δ、低 γ 和高 γ、θ 功率、内在时间尺度、突触小泡和脑葡萄糖代谢率等；负相关的特征有血清素转运体（5 - HTT）、囊泡乙酰胆碱转运体、α 功率、T1/T2 比值和脑血容量等。这表明多种生物学机制可能是抗精神病药物对大脑形态影响的基础。
3. 在 ENIGMA 样本中验证相关发现：通过比较发现样本和 ENIGMA 样本中抗精神病药物相关皮层变薄的情况，发现两者相似。在发现样本中找到的 18 个关联中，有 13 个在 ENIGMA 样本中得到复制，进一步证实了抗精神病药物相关皮层变薄与多种生物学机制有关，包括血清素系统、功能网络和参与高级认知功能区域典型的神经振荡功率分布。
4. 抗精神病药物相关皮层变薄发生在参与高级认知功能的区域：研究人员利用 Neurosynth 数据库进行体素元分析，发现涉及动机和执行 / 认知控制的大脑区域与抗精神病药物相关皮层变薄呈正相关，而涉及感知的区域对药物更具抗性。

研究结论和讨论部分指出，该研究通过独立的发现样本和复制样本，系统地将抗精神病药物相关皮层变薄的地形图与大脑的一系列标准特征进行比较，揭示了从分子过程到大规模功能梯度的多种生物学机制参与了这一现象。其中，血清素系统在抗精神病药物相关皮层变薄中可能发挥着重要作用，乙酰胆碱、大麻素和阿片类神经递质系统也可能参与其中。此外，研究还发现抗精神病药物似乎会靶向参与高级认知功能的区域，这一发现对于理解抗精神病药物的作用机制以及其对认知功能的影响具有重要意义。不过，该研究也存在一些局限性，例如样本仅包括患有精神疾病或有患病风险的患者，无法完全分离药物和潜在疾病的影响；不同抗精神病药物的药理差异未得到充分考虑；研究结果只是相关性的，无法确定因果关系等。未来的研究可以在动物模型中进一步验证这些发现，以深入了解抗精神病药物对大脑形态影响的具体机制，为临床实践和新型治疗方法的开发提供更坚实的理论基础。