GRASPs 在大脑发育中 “牵线搭桥”：连接 Reelin 与高尔基体，调控神经元迁移和树突发生

为探究 Reelin 在神经元迁移和树突形成过程中调控高尔基体的机制，研究人员开展了关于 GRASPs 在 Reelin 信号通路中作用的研究。结果发现 Reelin 促进 GRASPs 从头翻译，GRASPs 影响神经元迁移、层定位及树突形态发生。该研究为大脑发育机制提供新见解1214。

　　在大脑发育的奇妙旅程中，神经元就像一群忙碌的 “小工匠”，它们需要从诞生地精准地迁移到最终目的地，并且精心构建起复杂的树突结构，这一过程对于大脑正常功能的实现至关重要。而 Reelin 作为大脑发育的关键 “指挥官”，在神经元的定位和树突形成中发挥着重要作用，它能影响高尔基体（Golgi apparatus）的转运和重塑。然而，Reelin 究竟如何在神经元迁移和树突形成过程中调控高尔基体，一直是科学界亟待解开的谜团。

为了攻克这一难题，来自比利时鲁汶天主教大学（Université Catholique de Louvain）的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于 Golgi Re-Assembly Stacking Proteins（GRASPs），深入研究其在 Reelin 信号通路中的关键作用。最终，他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为我们揭示了大脑发育背后的神秘机制。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，利用小鼠进行体内电穿孔（in utero electroporation），将特定的 DNA 质粒导入胚胎大脑，从而实现对基因表达的调控；通过组织学和细胞学免疫荧光（Histology and cytology immunofluorescence）技术，对大脑组织和细胞进行染色观察，直观地了解神经元的形态和结构变化；还运用了 RT-qPCR 和 Western blot 等分子生物学技术，精准检测基因表达和蛋白质水平的变化。

研究结果如下：

• Reelin 增加 GRASPs 蛋白水平：研究发现，Reelin 刺激培养的原代皮层神经元后，GRASP65 蛋白水平显著增加，GRASP55 蛋白水平也有所上升，且这种增加是通过从头翻译（de novo translation）实现的，并非由 mRNA 水平变化或蛋白质降解减少导致。同时，Reelin 的核心活性片段 R3-6 和 R3-8 同样能增加 GRASP65 蛋白水平，且该过程依赖于经典的 Reelin 信号通路，即通过 Src 家族激酶（SFK）对 Disabled-1（Dab1）的酪氨酸磷酸化来实现345。
• GRASPs 是 Reelin 依赖的高尔基体部署和树突生长的关键效应器：实验表明，Reelin 刺激和 GRASP65 过表达都能使神经元中高尔基体延伸到树突的比例增加，且二者作用于同一信号通路。敲低 GRASPs 则完全阻断了 Reelin 诱导的高尔基体部署和树突生长，充分证明了 GRASPs 在这些过程中的重要性67。
• GRASP65 和 GRASP55 敲低干扰体内神经元迁移和层定位：通过体内电穿孔技术敲低 GRASP55 和 GRASP65，研究发现神经元在胚胎期的多极迁移区（MMZ）出现停滞，许多细胞无法正常迁移到皮层板（CP）的上层，导致神经元定位异常。但敲低 GRASPs 不影响神经元的分化、放射状胶质纤维（radial glia fibers）、各类祖细胞的比例以及细胞增殖和凋亡过程89。
• GRASPs 控制体内多极神经元的方向：进一步研究发现，敲低 GRASPs 导致多极神经元在 MMZ 的高尔基体定位异常，细胞朝向 CP 的方向发生紊乱。在径向迁移区（RMZ），GRASPs 抑制的运动神经元的领先过程（leading process）比对照组更长，这表明 GRASPs 在引导多极神经元向 CP 迁移中发挥着重要作用1011。
• GRASPs 控制出生后大脑中高尔基体分布和树突形态发生：在出生后的大脑中，敲低 GRASPs 会导致神经元的顶端树突（apical dendrite）缩短且倾斜生长，基底树突（basal dendrite）增长，同时高尔基体分布紊乱。抑制 Reelin 信号通路也会产生类似的效果，但敲低 GRASPs 的表型更为明显1213。

研究结论和讨论部分指出，GRASPs 在大脑皮层发育中起着至关重要的作用。敲低 GRASPs 会导致投射神经元迁移受损、树突形态发生异常，这些表型与 Reelin 信号缺失的情况相似。Reelin 可能通过增加 GRASPs 蛋白水平来调控高尔基体的重塑，进而影响蛋白质的运输、分类和糖基化等过程，最终促进树突生长。此外，虽然 Reelin 信号通路是调控 GRASPs 的重要途径，但可能还有其他通路参与其中。

这项研究为我们深入理解大脑发育的分子机制提供了新的视角，揭示了 GRASPs 在 Reelin 信号通路中的关键作用，为进一步研究神经发育障碍相关疾病的发病机制和潜在治疗靶点提供了重要依据，也为未来开发干预神经发育异常的策略奠定了基础 。