空间感知图Transformer框架SpaGT：整合空间与转录组信息解析组织异质性的新范式

编辑推荐：本研究针对空间转录组技术(SRT)数据存在的高噪声和空间信息整合不足等挑战，开发了基于结构强化自注意力机制的空间感知图Transformer框架SpaGT。通过同时建模节点和边通道，实现了基因表达去噪和空间功能域识别，在17个跨平台数据集上验证了其优越性能，为肿瘤异质性研究和预后标志物发现提供了新工具。

　　在生命科学领域，空间转录组技术(Spatially Resolved Transcriptomics, SRT)的革命性突破让我们首次能够在保留空间位置信息的同时获取全转录组数据。这项技术犹如为研究者配备了一台"分子显微镜"，可以观察到组织中每个位点的基因表达图谱。然而，这项技术也面临着两大核心挑战：一是由于技术限制导致的数据稀疏性和高噪声，二是如何有效整合空间位置信息与基因表达数据来揭示组织的真实异质性。传统方法如隐马尔可夫随机场(HMRF)和基于图卷积网络(GCN)的模型，要么受限于预定义图结构的刚性，要么难以捕捉全局空间关联，这使得解析复杂生物组织的精细结构成为亟待解决的难题。

针对这些挑战，来自杭州研究院等机构的研究团队在《Communications Biology》发表了创新性研究成果。他们开发的SpaGT框架通过结构强化自注意力机制，成功实现了空间信息与转录组数据的深度融合。该框架创新性地采用多头自注意力模块替代传统图卷积，通过边通道嵌入空间拓扑结构信息，使模型能够同时学习全局关联和局部空间特征。这种设计不仅克服了现有方法的局限性，还为SRT数据分析提供了全新的解决方案。

关键技术方法包括：1) 基于k近邻的空间图构建，将多模态数据转化为加权图结构；2) 表达增强模块通过可调参数α控制空间邻域信息整合强度；3) 结构强化自注意力模块整合节点和边通道信息；4) 基于奇异值分解(SVD)的位置编码；5) 聚类增强对比学习模块优化空间域识别。研究使用了来自10x Visium、Slide-seqV2等平台的17个数据集进行验证，包括人类背外侧前额叶皮层(DLPFC)、三阴性乳腺癌等样本。

在"SpaGT在空间域识别中的卓越效能"部分，研究团队在12个人类DLPFC切片上的测试显示，SpaGT以0.572的中位调整兰德指数(ARI)显著优于STAGATE(0.485)等对比方法。特别在切片151672上达到0.805的ARI，其识别结果与人工标注的皮层分层结构高度吻合。消融实验证实边通道对性能提升至关重要，移除后ARI下降20%。

"SpaGT揭示单细胞分辨率SRT数据中的解剖结构"展示了模型在更高分辨率数据中的适用性。在osmFISH小鼠体感皮层数据中，SpaGT以0.632的ARI准确识别出各皮层亚区；在Seq-Scope平台的小鼠肝脏数据中，其空间域划分与已知解剖结构的一致性远超其他方法。

特别引人注目的是"SpaGT揭示三阴性乳腺癌异质性的生物学见解"部分。在低白蛋白型(CL)肿瘤样本中，SpaGT成功区分出5个功能区域(ARI=0.332)，显著改善了肿瘤-间质边界识别。通过表达去噪分析发现，YBX1和UBE2C等基因在肿瘤区域的特异性表达显著增强(log₂FC分别从2.084/2.546提升至3.782/3.671)，这些基因与肿瘤增殖、耐药性密切相关，经独立临床数据验证具有显著预后价值。

在"SpaGT精准识别高分辨率SRT平台的解剖结构"部分，Stereo-seq小鼠胚胎数据(5,913个点)的分析显示，SpaGT能准确识别肝脏、心脏等器官(ARI=0.344)；Slide-seqV2小鼠海马数据(41,786个点)中，其识别的CA2、CA3等亚区与Allen脑图谱高度一致，并通过S100b等标记基因的表达模式得到验证。

讨论部分指出，SpaGT的创新性体现在三个方面：首先，其结构强化自注意力机制突破了传统GNN的局部感受野限制，实现了全局与局部信息的动态平衡；其次，框架设计具有平台普适性，可处理从单细胞到多细胞分辨率的各类SRT数据；最后，通过整合空间拓扑信息进行表达增强，显著提升了生物标志物的发现能力。尽管当前版本尚未整合基因调控网络信息，但研究者指出这将是有价值的拓展方向。

这项研究为空间转录组数据分析设立了新标准，其开发的SpaGT框架不仅解决了现有方法的关键局限，更为探索组织发育、肿瘤微环境等重大生物学问题提供了强大工具。特别是通过空间表达去噪和精细域识别能力，为癌症等复杂疾病的精准分型和治疗靶点发现开辟了新途径。