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这篇综述聚焦 HIV 治疗难题，深入探讨广泛中和单克隆抗体（bNAbs）的临床应用。研究分析 154 项试验，发现 bNAbs 安全性良好，但存在病毒抑制短暂、易产生耐药性等问题。联合治疗虽有前景，仍面临诸多挑战，对推进 HIV 治疗意义重大。
一、HIV 治疗现状与 bNAbs 的兴起
HIV-1 至今仍是严峻的全球健康挑战，全球约有 3900 万人感染 HIV（PLWH）。抗逆转录病毒疗法（ART）虽能显著降低 HIV 相关发病率和死亡率，但无法清除潜伏病毒库，患者需终身服药。
20 世纪 80 - 90 年代，研究人员探索用 HIV 感染者的混合血浆输注治疗 HIV，虽未显著降低死亡率，但发现有延长生存和减少机会性感染的趋势，还能使血浆 HIV RNA 水平短暂下降，为后续抗体治疗策略奠定了基础。
1995 - 2014 年，第一代单克隆抗体（mAbs）和广泛中和单克隆抗体（bNAbs）在人体进行试验，主要针对 2G12、2F5 和 4E10 这三种抗体。这些试验表明 mAbs 在接受 ART 的 PLWH 中安全且耐受性良好，但无法阻止治疗中断后的病毒反弹，且几乎所有参与者都出现了病毒逃逸突变。
2010 年代，技术进步催生了新一代 bNAbs，其对多种 HIV-1 毒株的中和能力和广度显著提升。这些 bNAbs 从 “精英中和者” 的 PLWH 体内分离获得，能靶向 HIV-1 包膜刺突（Env）上的多个保守表位，包括 CD4 结合位点、V2 顶端、V3 聚糖位点、膜近端外部区域（MPER）、gp120/gp41 界面和沉默面等。bNAbs 具有中和和非中和特性，可直接靶向循环病毒，识别并结合感染细胞，激活宿主免疫系统清除病毒，还能增强自体抗病毒免疫反应，在动物和人体研究中都显示出对 HIV 病毒血症的抑制作用，为 HIV 治疗带来新希望。
二、研究方法
为全面了解 bNAbs 在 HIV 治疗中的临床效果，研究人员进行了一项综合文献回顾。在 PubMed 和 Google Scholar 数据库中，搜索 2010 年 1 月至 2024 年 6 月 15 日期间，包含 “broadly neutralizing antibody”“bNAb”“HIV”“clinical trial” 以及多种特定抗体名称的文献。同时，在世界卫生组织国际临床试验注册平台进行类似搜索。
由两名独立评审员筛选文献标题和摘要，依据涉及成年 PLWH、评估 bNAbs 用于 HIV 治疗或治愈、试验完成且有数据发表这三条标准，对全文进行评估。若评审员意见不一致，则与第三位评审员讨论解决。此外，还查阅纳入研究的参考文献，确保全面覆盖相关研究。最终聚焦于在临床开发进程中进展较深入的 bNAbs 研究。
三、研究结果
- 临床试验筛选结果：在国际临床试验注册平台和泛非临床试验注册中心共识别出 154 项 bNAbs 相关试验，其中 91 项不符合纳入标准，主要原因包括在 HIV 阴性个体中进行的预防研究、非针对 HIV 适应症的试验、未使用 bNAbs 治疗或治愈 HIV 的试验以及非针对成年人的试验等。最终，62 项试验符合标准，其中 31 项已完成，7 项因样本量不足、协议撤回、与参与者联系不畅或赞助商撤资等原因暂停。在已完成的 31 项试验中，20 项有数据发表并纳入本综述，另外还纳入了 3 篇会议摘要数据。
- 安全性：第一代 bNAbs 总体安全且耐受性良好，但部分如 2F5 和 4E10 存在自身反应性，引发安全担忧。第二代 bNAbs 通过静脉（IV）、皮下（SC）和肌肉（IM）等多种给药途径，都展现出良好的安全性和耐受性。多数不良事件（AEs）为轻度（1 - 2 级）且短暂，IV 输注时少数参与者出现轻微寒战或肌痛，SC 给药时注射部位反应较常见但多为轻至中度且很快缓解，IM 给药时参与者多有短暂局部疼痛或压痛，无严重全身影响。一般情况下，检测不到针对 bNAbs 的抗药物抗体（ADAs），仅在个别健康 HIV-1 阴性参与者中发现，且未影响抗体半衰期或导致不良事件。在评估腺相关病毒（AAV）载体递送 bNAbs 的 1 期试验中，虽载体安全，但部分参与者产生 ADAs，导致血清 VRC07 水平下降。
- 对病毒血症和病毒库的影响
- 单 bNAb 试验：VRC01 在部分试验中对未接受 ART 治疗个体的血浆病毒血症有一定抑制作用，但对 HIV 病毒库影响不明显，且在治疗中断后多数参与者出现病毒反弹。VRC07 - 523LS 与伏立诺他联合治疗，未显著降低 HIV 病毒库，仅部分参与者 rca - RNA 水平下降。3BNC117 单药治疗可使部分参与者病毒载量下降，但病毒反弹和耐药问题突出。10 - 1074 能降低部分病毒血症参与者的病毒载量，但也出现耐药病毒。PGT121 对病毒血症参与者的血浆 HIV RNA 有抑制作用，高基线病毒载量者部分出现病毒反弹和耐药，低基线病毒载量者有两人实现长时间无 ART 病毒抑制。
- 联合 bNAb 试验：3BNC117 和 10 - 1074 联合治疗，对敏感病毒感染者的病毒抑制效果显著，可延长抑制时间，减少病毒库，但无法根除病毒库，且部分有预存耐药的参与者病毒载量下降不明显。PGT121、PGDM1400 和 VRC07 - 523LS 联合治疗，能使部分病毒血症参与者病毒载量快速下降，但多数出现病毒反弹，与预存部分耐药和 bNAb 滴度下降有关。CAPRISA 095（NeutART）正在评估 CAP256V2LS 和 VRC07 - 523LS 联合 ART 的效果，计划治疗 12 个月后中断治疗评估对病毒血症和病毒库的影响。
- 联合其他药物的 bNAb 试验：3BNC117 与罗米地辛联合，在减少病毒库和延迟病毒反弹方面效果不佳。但 3BNC117 联合罗米地辛或其他药物，相比单独 ART，可提高病毒清除率，降低病毒库，增强 CD8+T 细胞免疫，部分对 3BNC117 敏感病毒的参与者实现无 ART 病毒控制。lenacapavir 联合 teropavimab（3BNC117 - LS）和 zinlirvimab（10 - 1074 - LS），能使多数参与者维持 HIV - 1 抑制至少 26 周。聚乙二醇化干扰素 α2b 联合 3BNC117 和 10 - 1074，多数参与者在治疗中断后 26 周内维持病毒抑制，但基线敏感性检测无法预测病毒反弹时间。Lefitolimod 联合 3BNC117 和 10 - 1074，bNAb 组病毒反弹延迟，部分参与者在治疗中断 25 周后仍维持病毒学控制，但 Lefitolimod 未显示额外益处。
四、讨论
单 bNAb 被动免疫治疗 HIV - 1，对病毒控制的影响复杂多样。部分 bNAbs 虽能延长病毒抑制时间、增强宿主免疫反应，但效果往往短暂，不足以实现持续病毒控制。耐药是 bNAb 治疗面临的主要挑战，部分患者治疗前就携带耐药病毒，敏感病毒株在 bNAb 治疗后也可能因预存耐药变异或新突变产生耐药。
不过，临床研究发现反弹病毒通常不会对其他针对 HIV Env 蛋白相同表位的抗体产生交叉耐药，这为选择抗体组合降低耐药风险提供了思路。联合使用两种或更多针对不同位点的 bNAbs，可增强抗病毒效果，延缓病毒反弹，但即便双 bNAb 治疗，病毒逃逸问题依然存在。
目前 bNAbs 半衰期较短，平均约 10 天或更短，限制了其临床疗效。开发长效、高效 bNAbs，以及双特异性和三特异性 bNAbs 是研究方向。治疗前进行 bNAb 敏感性筛查，有助于优化治疗方案，减少 bNAb 使用量，降低耐药风险。
bNAbs 可能影响完整前病毒库，调节抗 HIV 免疫反应，但现有研究存在观察期短、抗体输注次数少、多针对慢性 HIV 感染者等局限。有效靶向潜伏病毒库，可能需要 bNAbs 与潜伏逆转剂（LRAs）联合，如罗米地辛虽能诱导短暂病毒血症，但与 bNAbs 联合的效果还需进一步研究。此外，将 bNAbs 与疫苗、Toll 样受体（TLR）激动剂、细胞因子等联合的免疫治疗策略，在非人灵长类动物模型中显示出前景，多项临床试验正在探索这些联合疗法的效果。
五、结论
尽管 bNAbs 在 HIV 治疗研究中取得一定进展，但临床应用仍面临诸多挑战。bNAbs 生产成本高，相比化学合成的抗逆转录病毒药物，价格昂贵，限制了其广泛应用，不过相关科学研究正致力于降低成本。潜伏病毒库持续存在、病毒耐药风险以及 bNAbs 半衰期短，都是 bNAbs 作为可持续 HIV 治疗方案的重大障碍。
然而，bNAbs 作为传统 ART 的辅助或替代疗法潜力巨大。持续研发更有效、持久且经济实惠的 bNAbs，对推动 HIV 治疗发展至关重要，有望实现 HIV 的长期缓解甚至功能性治愈。
