综述：果糖1,6-二磷酸酶抑制剂用于2型糖尿病管理的全面回顾与展望

《Russian Journal of Bioorganic Chemistry》：Comprehensive Review and Perspective on Fructose 1,6-Bisphosphatase Inhibitors for the Management of Type 2 Diabetes Mellitus

本文综述聚焦果糖1,6-二磷酸酶（FBPase）抑制剂作为2型糖尿病（T2DM）治疗新靶点的潜力，系统梳理了其通过抑制糖异生（gluconeogenesis）降低内源性葡萄糖生成（endogenous glucose production）的机制优势，对比现有降糖药（如无低血糖风险、体重中性），并探讨了AMP模拟物、共价变构及天然抑制剂的研发策略与结构-活性关系（SAR），为开发更安全有效的T2DM疗法提供理论依据。

　　

糖异生与2型糖尿病的病理关联

2型糖尿病（T2DM）的核心特征之一是肝脏糖异生过度活跃导致的内源性葡萄糖生成增加。现有降糖药物如胰岛素增敏剂或SGLT2抑制剂虽能调控血糖，但均未直接靶向糖异生通路。研究表明，果糖1,6-二磷酸酶（FBPase）作为糖异生中游关键限速酶，其抑制可精准阻断葡萄糖过度生成，且动物实验显示该策略不引发低血糖或体重增加等副作用。

FBPase抑制剂的机制优势与临床潜力

FBPase催化果糖1,6-二磷酸（F1,6-BP）水解为果糖6-磷酸（F6P），是糖异生不可逆步骤。与现有靶点相比，FBPase抑制剂通过“源头控糖”减少肝糖输出，尤其适合胰岛素抵抗患者。早期AMP模拟物抑制剂（如MB06322）虽验证了靶点可行性，但因磷酸基团导致口服生物利用度低，促使研究者转向非磷共价变构抑制剂（如CS-917）或天然产物衍生化合物。

结构优化与研发挑战

基于FBPase变构位点的结构-活性关系（SAR）分析显示，芳基磺酰胺类化合物可通过氢键网络稳定酶构象，而天然黄酮衍生物（如槲皮素）则通过竞争性结合发挥抑制作用。然而，克服细胞穿透性差和酶选择性不足仍是难点。近期研究发现，靶向FBPase-AMP结合域的共价抑制剂可延长作用时间，但需平衡活性与毒性。

跨疾病应用与未来方向

除T2DM外，FBPase在癌症代谢重编程（如Warburg效应）中同样高表达，提示其抑制剂或具抗肿瘤潜力。未来研究需结合计算机辅助设计（CADD）优化药代动力学（PK），并探索双靶点（如FBPase/GLUT1）协同策略。天然抑制剂因其结构多样性和低毒性，或成为突破“磷基瓶颈”的新方向。

结论

FBPase抑制剂通过独特机制填补了当前T2DM治疗的空白，其研发融合了结构生物学、代谢组学与药物化学前沿技术。尽管临床转化面临挑战，该领域仍为代谢性疾病及癌症治疗提供了极具前景的干预策略。