乙肝相关肝癌术后辅助治疗新方案：聚乙二醇化干扰素 α-2b 与抗 PD-1 序贯联合疗法的突破性研究

《Hepatology International》：Sequential combination with ropeginterferon alfa-2b and anti-PD-1 treatment as adjuvant therapy in HBV-related HCC: a phase 1 dose escalation trial

为解决乙肝相关肝细胞癌（HCC）术后复发难题，研究人员开展了聚乙二醇化干扰素 α-2b（ropeg）与抗 PD-1 抗体纳武利尤单抗序贯治疗作为辅助疗法的 Ⅰ 期剂量递增试验。结果显示该疗法安全有效，有望用于 HCC 辅助治疗。

　　肝癌，这个隐匿在全球健康阴影下的 “杀手”，每年都无情地夺走众多生命。在肝癌的众多致病因素中，慢性乙肝病毒（HBV）感染 “名列前茅”，是引发肝癌的主要诱因。手术切除，本是早期肝癌患者的 “希望之光”，但术后高复发率却让这束光变得黯淡无光。大约 50% 的患者在术后 3 年内复发，70% 在术后 5 年复发 ，这使得寻找有效的辅助治疗方案成为医学领域亟待攻克的难题。

在此背景下，台湾大学医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们尝试采用聚乙二醇化干扰素 α-2b（ropeginterferon alfa-2b，ropeg）与抗程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PD-1）治疗药物纳武利尤单抗（nivolumab）序贯联合作为乙肝相关肝癌术后辅助治疗的方案，并进行了 Ⅰ 期剂量递增试验。该研究成果发表在《Hepatology International》杂志上，为肝癌治疗领域带来了新的希望。

研究人员为开展此项研究，采用了以下关键技术方法：首先，精心筛选符合条件的患者，要求患者在筛选前 8 周内接受过肝癌手术切除，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒 DNA（HBV DNA）检测不到 ，同时排除多种不符合标准的情况。然后，对患者进行分组治疗，按计划给予不同剂量的药物。在治疗过程中，通过密切监测不良事件（AEs）、利用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）监测疾病进展，采用合适的统计方法对数据进行分析，从而得出科学可靠的结论。

下面来详细看看研究结果：

• 患者基本情况：总共招募了 15 名符合条件的患者，平均年龄 61.8 岁，47% 的患者有肝硬化。术前多数患者肿瘤处于 TNM 分期 Ⅰ/Ⅱ 期、巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）A 期 ，术后所有患者的肿瘤均被完全切除，甲胎蛋白（AFP）显著下降，且乙肝病毒 DNA 检测不到。
• 抗 PD-1 剂量递增队列研究：在队列 1 中，3 名患者接受治疗后，最常见的不良事件是丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高和发热 ，其中 1 名患者出现 3 级 ALT 升高的剂量限制性毒性（DLT），但随后乙肝表面抗原（HBsAg）消失并产生乙肝表面抗体（anti-HBs antibody）。之后又额外招募 3 名患者，均未出现 DLT，该治疗方案安全性可接受。队列 2 中，nivolumab 剂量从 0.3mg/kg 递增到 0.75mg/kg，确定 6 剂 450μg 的 ropeg 联合 3 剂 0.75mg/kg 的 nivolumab 为最大耐受剂量（MTD），也是推荐的 Ⅱ 期试验给药方案。所有患者治疗后均至少出现 1 次不良事件，但多数为轻度或中度，未出现 4 级或 5 级不良事件或严重不良事件。
• HBsAg 清除与 ALT 升高的关系：研究发现，HBsAg 水平在 ropeg 治疗后开始下降，切换到抗 PD-1 治疗时，ALT 迅速升高，HBsAg 快速下降。出现 ALT 升高的患者中，有的 HBsAg 清除，有的 HBsAg 水平大幅下降，且 ALT 升高后部分患者诱导产生了 anti-HBs antibody。
• 长期随访结果：在中位随访 1024 天内，所有患者均未出现肝癌复发，中位总生存期和无复发生存期均未达到。15 名患者中，80% 存活超过 2 年无复发，6 名患者存活超过 4 年，3 名患者存活超过 5 年。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 ropeg 与 nivolumab 序贯联合辅助治疗乙肝相关肝癌具有安全性和临床疗效。这种联合治疗方案不仅能抑制肝癌复发，还展现出显著的抗 HBV 活性，可能清除残留的 HBV 感染。即使是 6 名高复发风险的患者，也有 4 名实现了超过 4 年的无复发生存，表明该方案对高风险患者同样有效。与其他治疗方案相比，该研究的中位随访时间更长，结果更具说服力。不过目前只是 Ⅰ 期试验，后续计划开展一项开放标签、随机、多中心的 Ⅱ 期研究，进一步评估该方案对病毒性相关肝癌术后复发的疗效。这项研究为肝癌辅助治疗开辟了新方向，为众多肝癌患者带来了新的希望，有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。