丙酮酸脱氢酶（PDH）在水蚤寿命调控中的关键作用：代谢与衰老的新洞察

《Nature Communications》：The role of pyruvate dehydrogenase in the lifespan determination of daphnids

为探究寿命与能量代谢的关系，华中农业大学研究人员开展了水蚤寿命相关研究。他们发现丙酮酸脱氢酶（PDH）活性与水蚤寿命呈负相关，且章鱼胺、温度会影响 PDH 活性和水蚤寿命。该研究为理解衰老机制及人类抗衰研究提供了新视角。

　　在生命科学领域，寿命与能量代谢的关系一直是研究热点。长期以来，虽然人们知晓长寿与能量代谢存在关联，但具体是哪些代谢过程在调控寿命，却如同隐藏在迷雾中的秘密，尚未被完全揭开。水蚤作为生态和毒理学研究常用的模式生物，因其独特的生物学特性，逐渐成为寿命研究的理想对象。其中，中华哲水蚤（Daphnia sinensis）活跃善游，而老年低额溞（Simocephalus vetulus）却习性 sedentary，代谢率较低，但寿命却比中华哲水蚤长。这种差异引发了科学家们的好奇，促使他们深入探索背后的奥秘。为了解开这个谜团，华中农业大学的研究人员展开了一项关于水蚤寿命的研究。他们希望通过研究，揭示能量代谢、运动与寿命之间的内在联系，为理解生命衰老和长寿的机制提供新的线索，也为人类的抗衰研究提供理论支持。该研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基因组测序技术，对老年低额溞的基因组进行测序、组装和注释，以深入了解其遗传信息；其次是代谢组学技术，通过 LC-MS/MS 分析水蚤的代谢物，探究能量代谢相关的变化；另外，利用 CRISPR/Cas9 技术对中华哲水蚤的 pdh_α基因进行敲除，验证 PDH 在寿命调控中的作用。同时，还采用了多种实验方法测定水蚤的生理和行为参数，如测量跳跃频率、游泳轨迹、耗氧量等。

研究结果如下：

1. 老年低额溞寿命长于中华哲水蚤：对两种水蚤的基因组进行分析，发现它们具有较高的染色体共线性，且老年低额溞在约 2.379 亿年前就与其他枝角类动物分化。生活史特征比较显示，老年低额溞平均寿命为 53.4 天，中华哲水蚤仅 44.4 天。行为和生理指标表明，老年低额溞跳跃频率、运动活性和耗氧量都低于中华哲水蚤，符合其 sedentary 的习性。
2. 运动能力而非意愿导致运动选择差异：通过强迫运动实验，研究人员发现老年低额溞在强迫运动 6 小时后，超过 50% 出现游泳困难并下沉，ATP 水平下降幅度比中华哲水蚤大，乳酸水平显著升高，这表明老年低额溞的 ATP 供应和有氧代谢能力较差。
3. PDH 活性影响水蚤运动能力和寿命：代谢组学分析发现，老年低额溞和中华哲水蚤有 153 种差异代谢物，主要富集在葡萄糖代谢相关通路。老年低额溞的丙酮酸和乳酸水平较高，乙酰辅酶 A 和 ATP 水平较低。进一步研究发现，PDH 的结构和活性在两种水蚤中存在差异。使用 PDH 抑制剂 CPI-613 和激动剂 DCA 处理水蚤后，结果显示抑制 PDH 活性会降低水蚤的运动能力，但延长寿命；激活 PDH 活性则相反。
4. 章鱼胺通过增强 PDH 活性影响水蚤运动和寿命：章鱼胺（Octopamine）在无脊椎动物运动和代谢调节中起重要作用。研究发现中华哲水蚤的章鱼胺水平高于老年低额溞。外源添加章鱼胺能显著诱导水蚤运动，增强 PDH 活性、提高 ATP 含量和耗氧量，但缩短了水蚤的寿命。当章鱼胺与 PDH 抑制剂 CPI-613 共同处理时，章鱼胺缩短寿命的作用被抵消。
5. PDH 活性参与温度对水蚤寿命的调控：温度对水蚤寿命有显著影响，高温（35°C）缩短水蚤寿命，低温（15°C）延长寿命。研究发现，温度与章鱼胺水平、PDH 活性呈正相关。低温抑制 PDH 活性，而使用 PDH 激动剂 DCA 处理后，低温对水蚤寿命的延长作用被抵消。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 PDH 活性在水蚤运动能力和寿命调控中的重要作用。PDH 活性的变化不仅影响水蚤的能量代谢，还与寿命长短密切相关。这一发现为寿命调控提供了新的潜在靶点，也提示针对 PDH 的临床药物可能存在促进衰老或缩短寿命的风险。同时，研究还发现章鱼胺和温度是 PDH 活性的重要调节因子，它们通过影响 PDH 活性，进而影响水蚤的运动能力和寿命。此外，该研究结果与传统观念中运动与寿命的关系看似矛盾，但实际上不同生物的运动模式和代谢特点差异很大，不能简单一概而论。总之，这项研究为理解能量代谢与寿命的关系提供了新的视角，为进一步探索生命衰老和长寿的机制奠定了基础，也为人类抗衰研究提供了有价值的参考。