利用视网膜血管特征无创早期预测妊娠期子痫前期：一项创新突破

《npj Digital Medicine》：Noninvasive early prediction of preeclampsia in pregnancy using retinal vascular features

子痫前期（PE）严重威胁母婴健康，现有预测生物标志物存在侵入性和昂贵等问题。研究人员开展了利用视网膜血管特征预测 PE 的研究，构建了 PROMPT 模型。结果显示该模型预测性能优异，能提高不良妊娠结局检测率且成本效益高，为产前护理提供新方法。

　　子痫前期（Preeclampsia，PE）是妊娠期一种严重的高血压疾病，如同隐藏在孕期中的 “定时炸弹”，严重威胁着母婴的生命健康。全球约 4.6% 的孕妇会受到它的影响，在中国，它更是位列孕产妇死亡原因的第二位，还会大幅增加早产（Preterm Birth，PTB）、小于胎龄儿（Small for Gestational Age，SGA）甚至死胎等不良妊娠结局的风险。

目前，基于孕妇特征和产科病史的风险因素评估对 PE 的预测效果并不理想，无法精准量化患者的具体风险。而像胎儿医学基金会三联检测等新方法，虽然在不同人群中有一定的预测能力，但需要专业超声技师测量子宫动脉搏动指数（UtA - PI），还需额外采血检测血清标志物，这在临床实践中，尤其是资源有限的地区，很难广泛应用。分析循环游离 DNA（cfDNA）甲基化和游离 RNA 虽有早期预测 PE 的潜力，但成本高昂，难以在实际临床中推广。因此，寻找一种非侵入性、易于获取且预测性能优异的检测方法迫在眉睫。

中山大学附属第一医院和中山大学中山眼科中心等机构的研究人员开展了一项前瞻性队列研究，旨在利用视网膜血管特征，通过机器学习算法构建模型，实现对 PE 的无创、低成本且高效的预测，并评估其在不良妊娠结局检测和成本效益方面的表现。该研究成果发表在《npj Digital Medicine》上。

研究人员采用了以下几种关键技术方法：首先，进行前瞻性队列研究，收集 2021 年 8 月至 2023 年 11 月在中山大学附属第一医院产科就诊的孕妇数据。其次，利用深度学习系统（Retina - based Microvascular Health Assessment System，RMHAS）对视网膜微血管进行分割和量化，获取如动脉静脉比（Artery - to - Vein Ratio，AVR）、血管骨架密度（Vessel Skeleton Density，VSD）等多种参数。最后，运用机器学习算法，包括逻辑回归（Logistic Regression，LR）、随机森林（Random Forest，RF）等，构建并验证 PE 预测模型。

研究结果如下：

1. 参与者和人口统计学特征：最初纳入 2114 例妊娠，排除 302 例后，剩余 1812 例参与者，其中 86 例为 PE 患者，1726 例为健康对照。与健康对照相比，PE 患者年龄更大、体重指数（BMI）更高、平均动脉压（Mean Arterial Pressure，MAP）更高，且肾脏疾病、慢性高血压和 PE 病史的发生率更高。在视网膜血管特征方面，PE 组孕早期 AVR 和基于角度的迂曲度（angtort）显著降低，血管骨架密度（VSD）和迂曲度密度（tortD）增加。
2. 算法选择和变量选择：使用五种机器学习算法构建 PE 预测模型，最终选择 LR 算法。构建了四个模型，其中 PROMPT 模型通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）逻辑回归，将 MAP、超重、肾脏疾病史、PE 病史、AVR、VSD、tortD、angtort 和 angtort 的标准差（std）等 9 个特征合并。
3. PE 预测模型的性能：PROMPT 模型在 PE 预测中的曲线下面积（Area Under Curve，AUC）达到 0.87（0.83 - 0.90），在早产 PE 预测中 AUC 为 0.91（0.85 - 0.97），均显著优于基线模型（p<0.001）。决策曲线分析表明，PROMPT 模型在广泛的风险阈值范围内表现最佳。在亚组分析中，PROMPT 模型在经产妇和初产妇组中也有良好表现，AUC 分别为 0.90（0.85 - 0.95）和 0.85（0.80 - 0.90）。
4. 筛查阳性妊娠中不良妊娠结局的检测率：在不同假阳性率（False Positive Rate，FPR）下，PROMPT 模型对不良妊娠结局（Adverse Outcomes，AO）和严重 AO 的检测率均高于基线和 MAP 模型。例如，在 FPR 为 5% 时，PROMPT 模型对 AO 的检测率为 16.8%，而基线模型和 MAP 模型分别为 9.7% 和 13.5%。
5. 不同 PE 预测模型的经济评估：成本效益分析显示，PROMPT 模型人均成本最低，为 2091.29 美元，且每 10 万次筛查可避免 1809 例 PE 病例，节省超过 5000 万美元的社会成本，在成本效益方面优于其他模型。

研究结论和讨论部分指出，视网膜血管特征是潜在的 PE 预测和 AO 检测生物标志物。PROMPT 模型具有非侵入性、方便、成本效益高等优点，在资源有限的地区，尤其是低收入和中等收入国家，有望成为产前护理的有力工具，促进妊娠健康的公平性。该研究还强调，虽然目前研究存在样本量和数据多样性有待增加等局限性，但为未来研究奠定了基础，未来需在更多中心验证 PROMPT 模型的稳健性。总体而言，这项研究为子痫前期的早期预测和管理开辟了新途径，具有重要的临床意义和社会价值。