染色体遗传特征助力结直肠癌转移器官趋向性研究：精准医学新方向

为探究结直肠癌（CRC）转移器官趋向性的遗传机制，研究人员分析原发性 CRC 及其肝、肺、脑转移灶的染色体失衡（CIs）情况。结果发现转移灶具有位点特异性 CIs 模式，部分基因改变与转移相关。该研究为 CRC 转移机制提供新见解，或可用于精准预测转移潜能。

　　在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一个 “狠角色”，每年在全球范围内导致约 90 万人死亡，其中绝大多数患者的离世都和癌症转移脱不了干系。CRC 的转移还很有 “目标性”，主要盯上肝脏、肺，偶尔也会 “光顾” 大脑，但目前对于这种转移器官趋向性背后的遗传机制，科学家们了解得还不够多。为了揭开这个谜团，来自德国奥格斯堡大学医学院人类遗传学系、哥廷根大学医学中心病理学研究所等多个机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，这一成果为理解 CRC 的转移机制提供了关键线索，有望为精准医学开辟新方向。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们整合了独立队列，包括 CRCTropism 队列、MSK MetTropism 队列和癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）队列。在 CRCTropism 队列中，通过比较基因组杂交（Comparative Genomic Hybridization，CGH）技术确定 CIs；在 MSK MetTropism 队列，利用下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）数据进行分析；同时从 TCGA 队列获取基因组、转录组和蛋白质组数据 。此外，还运用了多种生物信息学分析方法，如共发生建模、器官趋向性映射、转录组和通路分析等。
研究结果如下：

• CRCTropism 队列特征：该队列包含 191 例转移性 CRC 患者的 314 个肿瘤样本。分析发现，CIs 呈现出特定的增减模式，其中染色体臂非整倍体和某些局灶性拷贝数变异（Copy Number Variations，CNVs）较为富集。原发性 CRC 中常见的 DNA 拷贝数异常为 + 13q、-18q 和 + 20q ，在转移灶中也有类似模式，但特定改变的频率在不同转移部位存在差异。比如，脑转移灶中 7p 和 12p 的增益比例更高，而肺转移灶中 + 20p 的频率显著较低。
• 染色体臂非整倍体的作用：染色体臂非整倍体是 DNA 拷贝数异常的主要来源。脑转移灶中染色体臂非整倍体数量最多，肺转移灶最少。在总的 CIs 计数方面，脑转移灶也显著高于肝转移灶和肺转移灶，且这种差异在 CIs 的损失和增益分析中同样明显。
• 器官趋向性 CIs 模式：通过器官趋向性映射发现，CRC 转移灶存在位点特异性 CIs 模式。共有 16 个具有统计学意义的 CNVs，其中 9 个在肝和脑转移灶中富集，7 个在脑转移灶中特异性富集，且均与肺转移无关。
• 基因水平分析：在 MSK MetTropism 队列的基因水平分析中，同样发现脑转移灶存在独特的器官趋向性 CNVs 模式。这些富集基因涉及多个功能类别，如信号传导、染色质组织 / 转录、DNA 损伤应答和修复、细胞周期和微小 RNA 生物学等。
• KRAS 基因改变：KRAS 基因的扩增在脑转移灶中显著富集，且与 KRAS 突变存在显著正相关。同时存在 KRAS 突变和扩增的 CRC，其 KRAS 通路活性增强，细胞代谢重编程，糖酵解途径上调。此外，这类 CRC 还表现出独特的基因表达模式，涉及细胞周期调控、DNA 损伤应答等多个方面的改变。
• HOX 基因上调：研究发现，DNA 修复基因 MLH1 和 BRCA1 的缺失在脑转移灶中富集。在 MLH1 缺失的 CRC 中，HOXA1 和 HOXD9 - HOXD13 等 HOX 基因显著上调；在 BRCA1 缺失的 CRC 中，HOXA3 和 HOXA10 表达增加。这表明 HOX 基因的激活可能参与 CRC 的转移过程。
• 肿瘤进化分析：通过重建肿瘤的细胞遗传学进化过程，发现不同转移部位的肿瘤在细胞遗传学事件的发生时间和性质上存在差异。例如，20p 的增益在肝和脑转移中为中间事件，在肺转移中为晚期事件。同时，研究还在个体患者的肿瘤样本中验证了这些发现，表明特定染色体异常在肿瘤进化的不同阶段具有倾向性。
  研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 DNA 拷贝数异常的位点特异性模式对 CRC 转移行为的影响。脑转移相关的器官趋向性 CIs 可能帮助癌细胞适应脑部特殊环境，如克服血脑屏障、适应低氧和低糖环境等。其中，12p 的增益及 KRAS 基因的改变在脑转移中发挥重要作用，它们不仅增强了癌细胞的代谢适应性，还可能影响肿瘤的免疫逃逸和对药物的反应。此外，MDM2、CDK4 等基因的改变以及 HOX 基因的上调也与 CRC 的转移和恶性表型相关。然而，目前的研究仍存在一些局限性，比如所发现的器官趋向性 CIs 不能区分会转移和不转移的 CRC。未来的研究可以进一步探索早期遗传变化在转移过程中的作用，为评估 CRC 的转移潜能提供更有效的生物标志物，从而推动精准医学的发展，为结直肠癌患者带来新的希望。