可卡因与吗啡对伏隔核 D1 和 D2 中等多棘神经元转录调控的异同及其在药物成瘾治疗中的意义

《Molecular Psychiatry》：Cocaine and morphine induce shared and divergent transcriptional regulation in nucleus accumbens D1 and D2 medium spiny neurons

为探究物质使用障碍（SUDs）的分子机制，研究人员开展了精神兴奋剂或阿片类药物暴露后伏隔核（NAc）转录景观细胞类型特异性重构的研究。结果发现 D1 中等多棘神经元（MSNs）对两种药物转录反应趋同，D2 MSNs 反应差异大，该成果为 SUDs 靶向治疗提供方向。

　　物质使用障碍（SUDs）会在伏隔核（NAc）中引发广泛的分子调节异常，伏隔核是协调动机和奖励的关键脑区，与促进成瘾的神经和行为障碍有关。尽管 SUDs 存在重叠症状，但不同药物类别对神经回路、细胞类型、生理机能和基因表达有部分独特影响。为更好理解 SUDs 病理的共同和不同分子机制，研究人员对精神兴奋剂或阿片类药物暴露后 NAc 转录景观进行细胞类型特异性重构分析。研究人员结合荧光激活细胞核分选技术和深度 RNA 测序，分析了可卡因和吗啡暴露模式下 NAc 的 D1 和 D2 中等多棘神经元（MSNs），包括初次暴露、重复暴露后长期戒断以及戒断后再暴露。分析显示，D1 MSNs 对两种药物有许多趋同的转录反应，而 D2 MSNs 表现出高度不同的反应，吗啡在这类细胞中引起更多适应性变化。利用多尺度嵌入基因共表达网络分析（MEGENA），研究人员识别出可卡因和吗啡改变生物功能的转录调控网络。在 D1 MSNs 中，不同药物类别下重叠基因网络大多整合参与，而 D2 关键网络则受相反调控，这突出了 MSNs 中潜在的治疗基因网络靶点。在增强子水平分析基因调控系统发现，与可卡因相比，吗啡在 D2 MSNs 中激活独特的增强子景观。这些发现及基于该数据集的后续研究，将为开发针对性治疗干预措施开辟道路，满足对更有效 SUDs 治疗方法的迫切需求。