跨物种视角下安慰剂镇痛与反安慰剂痛觉过敏的神经机制探秘：从大鼠到人类的关键发现

《Communications Biology》：Direct comparisons of neural activity during placebo analgesia and nocebo hyperalgesia between humans and rats

在慢性疼痛治疗难题待解的背景下，研究人员开展 “直接比较人类和大鼠在安慰剂镇痛（placebo analgesia）和反安慰剂痛觉过敏（nocebo hyperalgesia）期间神经活动” 的研究。通过实验发现两者存在保守和物种特异性的神经活动变化及连接模式，为疼痛治疗研究提供了新方向。

　　在日常生活中，我们或许都有过这样的经历：吃了一颗看似神奇的 “止疼药”，疼痛竟然真的减轻了，可后来发现那不过是一颗没有任何药效的糖丸，这就是安慰剂效应；与之相反，若被告知某种物质会让疼痛加剧，即便它本身并无此效果，人们也可能真的感觉疼痛更强烈了，这便是反安慰剂痛觉过敏。慢性疼痛如同一个难缠的 “恶魔”，全球数以百万计的人深受其扰，而现有的治疗手段却常常难以让患者摆脱痛苦，带来沉重的身心和经济负担。安慰剂镇痛作为一种非药物干预方式，有着巨大的潜力；而反安慰剂痛觉过敏却可能是慢性疼痛发展和持续的 “帮凶” 。然而，目前我们并不清楚动物是否能像人类一样产生安慰剂和反安慰剂效应，以及相关的神经生物学通路在不同物种间是否保守。

为了解开这些谜团，来自澳大利亚悉尼大学医学院（School of Medical Sciences）、大脑与心智中心（Brain and Mind Centre）以及加拿大多伦多大学密西沙加分校心理学系（Department of Psychology, University of Toronto Mississauga）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》杂志上，为疼痛治疗领域带来了新的曙光。

研究人员采用了两种关键技术方法。一是利用 c-Fos 免疫组化（c-Fos immunohistochemistry）技术，它能在细胞层面标记大鼠大脑中神经元的活动；二是运用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术，通过检测血液氧合水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号，来观察人类大脑区域的活动情况。在实验对象选取上，人类方面招募了 46 名健康对照参与者，大鼠则选用 6 周龄雄性 Sprague-Dawley 大鼠 。

研究结果

1. 安慰剂镇痛和反安慰剂痛觉过敏的诱导：研究人员通过响应条件反射实验，在人类和大鼠中成功诱导出了安慰剂镇痛和反安慰剂痛觉过敏现象。在人类实验中，将不同强度的热刺激与标注不同功效的外用乳膏配对，如利多卡因（安慰剂）、凡士林（对照）和辣椒素（反安慰剂） ，结果发现部分参与者出现了明显的安慰剂镇痛和反安慰剂痛觉过敏反应。大鼠实验采用类似方法，将不同强度的冷刺激与情境线索配对，同样在多数大鼠中诱导出了相应反应。
2. 大脑区域活动变化：在对大脑区域活动的研究中，研究人员分析了 70 个与疼痛相关的脑区（regions of interest，ROIs）。在人类中，安慰剂镇痛与 20 个 ROIs 的活动变化相关，这些区域包括背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）、内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）等；反安慰剂痛觉过敏也引起了 20 个 ROIs 的活动变化，涉及眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）、前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）等区域。在大鼠实验中，同样发现了多个脑区在安慰剂和反安慰剂条件下 c-Fos 表达密度的变化，并且与人类实验结果有部分重叠，如部分大鼠脑区的变化与人类的初级躯体感觉皮层（primary somatosensory cortex，S1）、基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）等区域相关。
3. 功能连接和功能电路网络：通过功能连接分析，研究人员发现人类和大鼠在安慰剂和反安慰剂条件下的功能连接模式存在差异。在控制组中，人类和大鼠的功能连接模式具有物种特异性，但也有 16 条共享连接，主要涉及额叶皮质区域、ACC 和中扣带回皮质（middle cingulate cortex，MCC） 。在安慰剂条件下，人类和大鼠的部分连接存在重叠，集中在杏仁核、ACC 和伏隔核（nucleus accumbens，NAc）等区域；而在反安慰剂条件下，人类和大鼠的功能连接重叠较少，且反安慰剂网络的拓扑结构与安慰剂网络不同，人类反安慰剂反应中杏仁核的参与度降低。此外，增强情境会增加大鼠大脑的整体功能连接。
4. 神经回路的细化分析：研究人员利用解剖数据对功能连接进行修剪，进一步明确了神经回路。在控制组中，人类和大鼠的网络显示出相似的整体模式，额叶皮质区域相互连接，而脑干区域如中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）等主要有局部连接，且存在一些共享的保守通路。在安慰剂网络中，人类和大鼠有多个核心连接共享，涉及前额叶和疼痛调节区域；在反安慰剂网络中，虽然也有关键枢纽区域，但共享连接较少，表明反安慰剂痛觉过敏在不同物种间的神经回路存在更多差异。

研究结论与讨论

这项研究通过跨物种分析，揭示了安慰剂镇痛和反安慰剂痛觉过敏在人类和大鼠中的神经机制，发现了两者存在保守和物种特异性的神经活动变化及连接模式。这一成果具有重要意义，一方面，它验证了啮齿动物模型在研究人类疼痛过程中的转化相关性，有助于加速从基础研究到临床应用的转化；另一方面，为开发针对疼痛病症的新疗法提供了潜在的靶点，研究人员可以针对这些共享的神经回路，探索更有效的疼痛治疗策略。

然而，该研究也存在一些需要进一步探讨的地方。在行为模型层面，虽然人类和大鼠的实验范式都采用了响应条件反射，但大鼠的慢性坐骨神经结扎损伤（chronic constriction injury，CCI）模型可能会影响神经处理，未来可通过未受伤的啮齿动物模型进行验证。在方法学层面，c-Fos 免疫组化和 fMRI 两种技术存在差异，虽然它们都能反映神经元活动，但在时空分辨率等方面有所不同，未来研究可探索更有效的方法来弥合这些差异。在分析层面，样本量对结果可能存在影响，尤其是在功能连接分析中，后续研究需要进一步优化样本量的选择 。

总的来说，这项研究为疼痛治疗领域开辟了新的研究方向，虽然还有一些问题需要解决，但它为我们深入理解安慰剂镇痛和反安慰剂痛觉过敏的神经机制奠定了坚实基础，有望推动新型疼痛治疗方法的开发，让更多饱受疼痛折磨的患者受益。