FLU/BU4方案：为 50 - 59 岁急性髓系白血病患者带来移植新希望

《Bone Marrow Transplantation》：Improved post-transplant outcomes for elderly acute myeloid leukemia patients conditioned with FLU/BU4 rather than conventional MAC regimens

为探究 FLU/BU4方案与传统清髓性预处理（MAC）方案相比能否改善预后，研究人员对 6551 例急性髓系白血病（AML）患者进行回顾性队列研究。结果显示，FLU/BU4可改善 50 - 59 岁处于完全缓解（CR）患者的总生存期（OS）和治疗相关死亡率（TRM），为该类患者治疗提供新选择。

　　在白血病治疗领域，异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）是急性髓系白血病（AML）患者的重要治疗手段，而预处理方案的选择对移植效果至关重要。传统的清髓性预处理（MAC）方案，像环磷酰胺联合全身照射（CY/TBI）或环磷酰胺联合白消安（BU/CY）被广泛应用。为增强抗肿瘤效果，有研究在高风险患者中尝试强化 MAC 方案，比如在 CY/TBI 基础上添加阿糖胞苷或依托泊苷，但这也带来新问题，如何在不增加复发风险和治疗相关死亡率（TRM）的前提下降低预处理方案强度，成为亟待解决的难题。

在这样的背景下，一种名为氟达拉滨（FLU）联合白消安（FLU/BU₄）的方案进入人们视野。根据国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）标准，该方案因白消安总剂量高于 9.6mg/kg 被归类为 MAC 方案。此前虽有研究比较过 FLU/BU₄与传统 MAC 方案，但并不充分，且哪种患者能从 FLU/BU₄方案中获益最多尚不明确。于是，来自日本京都大学医院等多个机构的研究人员开展了一项回顾性队列研究，希望找出更适合采用 FLU/BU₄方案的患者群体，该研究成果发表在《Bone Marrow Transplantation》上。

研究人员从日本全国登记处获取了 2000 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间符合 MAC 条件、年龄在 16 - 59 岁、接受首次异基因造血干细胞移植的 AML 患者数据。研究中，FLU/BU₄方案定义为：FLU 150 或 180mg/m² + 静脉注射白消安 12.8mg/kg 或口服白消安 16mg/kg，可联合或不联合 2 - 4Gy 全身照射；传统 MAC 方案则包括 BU/CY（白消安 12.8mg/kg；环磷酰胺 120mg/kg）、CY/TBI（环磷酰胺 120mg/kg；全身照射 10 - 12Gy/4 - 6 次分割），以及在 CY/TBI 基础上添加阿糖胞苷 8 或 12g/m²、依托泊苷 30 - 60mg/kg 或美法仑 140 - 180mg/m²的强化 MAC 方案。

研究人员收集了患者的年龄、性别、疾病状态、体能状态、造血细胞移植共病指数（HCT - CI）、染色体核型风险、供体来源、人类白细胞抗原（HLA）匹配状态以及移植物抗宿主病（GVHD）预防措施等基线数据。主要终点是 3 年总生存期（OS），次要终点是 3 年复发率和 TRM。研究采用 Fisher 检验、卡方检验、Student's t 检验等方法比较患者特征，用 Kaplan - Meier 法估计 OS 概率，用 log - rank 检验进行组间比较，用 Gray's 检验比较复发率和 TRM，通过 Cox 比例风险模型进行多变量分析。

在患者特征方面，共纳入 6551 例患者，其中 905 例接受 FLU/BU₄方案，5646 例接受传统 MAC 方案。整体队列中，接受 FLU/BU₄方案的患者染色体核型风险较差，移植时疾病状态更不理想，使用环孢素 A（CyA）和甲氨蝶呤（MTX）预防 GVHD 的可能性更低，HCT - CI 评分更高，体能状态更差。50 - 59 岁患者群体中，除 HCT - CI 评分相当外，其他特征也呈现类似趋势。

生存分析结果显示，在 16 - 59 岁符合 MAC 条件的整体队列中，传统 MAC 方案的 3 年 OS 更优（FLU/BU₄为 50.4% [95% 置信区间（CI）46.8 - 53.9%] ，传统 MAC 方案为 55.4% [54.0 - 56.7%] ，P < 0.001）。按年龄分组后，16 - 29 岁和 30 - 49 岁组中，两种方案的 3 年 OS 无显著差异；但在 50 - 59 岁老年组中，FLU/BU₄方案的 3 年 OS 显著改善（FLU/BU₄为 47.0% [42.6 - 51.3%] ，传统 MAC 方案为 42.8% [39.7 - 45.9%] ，P = 0.036）。

进一步根据移植时疾病状态分组分析，在 50 - 59 岁老年患者中，3 年复发率在两种方案间相当（FLU/BU₄为 25.5% [95% CI 21.9 - 29.2%] ，传统 MAC 方案为 27.4% [24.5 - 30.2%] ，P = 0.455），但 FLU/BU₄方案的 TRM 显著更低（FLU/BU₄为 22.9% [95% CI 19.5 - 26.5%] ，传统 MAC 方案为 26.6% [23.8 - 29.5%] ，P = 0.020），这表明该组患者 OS 的改善主要得益于 TRM 的降低。在 CR 组中，FLU/BU₄方案的 3 年 OS 显著优于传统 MAC 方案（FLU/BU₄为 60.9% [95% CI 55.2 - 66.1%] ，传统 MAC 方案为 55.0% [50.7 - 59.0%] ，P = 0.036），复发率相当（FLU/BU₄为 19.3% [95% CI 15.4 - 23.6%] ，传统 MAC 方案为 21.3% [18.0 - 24.7%] ，P = 0.532），TRM 显著更低（FLU/BU₄为 19.6% [95% CI 15.7 - 23.9%] ，传统 MAC 方案为 25.0% [21.6 - 28.6%] ，P = 0.008）；而在非 CR 组中，两种方案的 3 年 OS、复发率和 TRM 均无显著差异。

多变量分析结果显示，在 50 - 59 岁老年患者中，FLU/BU₄方案（风险比（HR）0.84；95% CI 0.69 - 1.02，P = 0.071）、不良风险染色体核型（HR 2.08；95% CI 1.57 - 2.77，P < 0.001）、HLA 错配造血干细胞移植（HR 1.15；95% CI 0.92 - 1.44，P = 0.210）和体能状态 2 - 4（HR 2.22；95% CI 1.54 - 2.98，P < 0.001）与 3 年 OS 相关，但复发率和 TRM 在两种方案间无显著差异。聚焦 CR 患者的详细分析表明，FLU/BU₄方案（HR 0.75；95% CI 0.56 - 0.99，P = 0.046）、不良风险染色体核型（HR 2.07；95% CI 1.28 - 3.32，P = 0.003）、体能状态 2 - 4（HR 1.77；95% CI 0.97 - 3.20，P = 0.061）、无关骨髓供体（HR 1.81；95% CI 0.98 - 3.33，P = 0.056）和使用他克莫司（Tac）和 MTX 预防 GVHD（HR 0.67；95% CI 0.47 - 0.96，P = 0.027）与 3 年 OS 显著相关，且 FLU/BU₄方案复发率相当（HR 0.84；95% CI 0.57 - 1.23，P = 0.390），TRM 更低（HR 0.66；95% CI 0.45 - 0.97，P = 0.035）。

在 GVHD 发生率和 TRM 降低原因方面，老年患者整体队列中，FLU/BU₄方案与传统 MAC 方案在急性移植物抗宿主病（aGVHD）2 - 4 级、3 - 4 级和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的累积发生率上均无显著差异。老年 CR 患者中，两种方案的 GVHD 发生率相当；非 CR 患者中，FLU/BU₄方案组 aGVHD 2 - 4 级发生率略高。死亡原因分析显示，FLU/BU₄方案组因器官衰竭（心脏或肺）或血栓性微血管病死亡的患者更少。

综上所述，该研究通过对大量患者数据的分析，得出重要结论：在较年轻患者（≤49 岁）中，FLU/BU₄方案与传统 MAC 方案的 OS 相当；而对于 50 - 59 岁处于 CR 状态的 AML 患者，FLU/BU₄方案可显著改善 OS 和 TRM，且不增加复发风险。这一研究结果为 50 - 59 岁处于 CR 状态的 AML 患者预处理方案的选择提供了重要依据，FLU/BU₄方案有望成为这类患者的优化选择，为提高患者生存率和生活质量带来新的希望。不过，该研究也存在局限性，如为回顾性队列研究，结果可能无法推广至全球人群；白消安给药方式随时间变化，未来可能需针对此进行亚组分析等。未来还需更多前瞻性研究来进一步验证这些发现，推动 AML 治疗领域的发展。

研究人员开展此项研究主要运用了以下关键技术方法：数据来源于日本全国登记处的患者队列，收集患者多项基线数据。运用统计学方法，如 Fisher 检验、卡方检验、Student's t 检验比较患者特征；用 Kaplan - Meier 法估计 OS 概率，log - rank 检验进行组间比较；用 Gray's 检验比较复发率和 TRM；通过 Cox 比例风险模型进行多变量分析 。