探索肥胖患者胰岛素敏感性提升之路：一项自适应生物行为干预的先导研究

《Pilot and Feasibility Studies》：A pilot sequential multiple assignment randomized trial for developing a biobehavioral adaptive intervention to improve insulin sensitivity in patients with stage 1 obesity

在肥胖治疗中，干预策略各成分作用及相互关系不明，自适应干预可行性数据有限。研究人员开展 “针对 1 期肥胖患者改善胰岛素敏感性的生物行为自适应干预先导序贯多重分配随机试验”。结果显示该设计可行，但二甲双胍依从性存挑战。此研究为后续试验奠基。

　　在当今社会，肥胖问题愈发严重，已经成为影响人们健康的一大 “杀手”。与肥胖相关的疾病，如心血管疾病、糖尿病等，也给患者的生活带来了极大的困扰。在肥胖治疗的道路上，虽然行为减肥干预一直占据着重要地位，但它却面临着诸多难题。一方面，大多数人在减肥初期取得成功后，往往会在 3 年内重新长胖，减肥效果难以持久。另一方面，现有的干预方案通常包含多种成分，像改善饮食质量、减少能量摄入、增加体育活动以及使用药物等，然而这些行为和药物成分之间是如何相互作用的，我们却知之甚少。例如，二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，它与运动对血糖控制的影响就存在争议，有的研究表明它可能会削弱运动带来的血糖改善效果，而有的研究则发现两者结合具有额外益处。

同时，在肥胖治疗领域，人们对药物治疗和体重中立方法的看法也不一致，这使得传统行为干预的主导地位受到了挑战。此外，目前的生物行为干预在根据患者治疗反应进行个性化调整方面也缺乏足够的证据支持，临床医生在制定治疗方案时常常感到困惑。

为了解决这些问题，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）等机构的研究人员开展了一项名为 “针对 1 期肥胖患者改善胰岛素敏感性的生物行为自适应干预先导序贯多重分配随机试验（Sequential Multiple Assignment Randomized Trial，SMART）” 的研究。该研究成果发表在《Pilot and Feasibility Studies》上。

研究人员采用了 SMART 设计，这种设计就像是为患者量身定制的 “治疗路线图”。研究开始时，40 名符合条件的参与者被随机分为两组，分别接受营养咨询（Nutrition Counseling，NC）或运动咨询（Exercise Counseling，EC），这两种咨询都采用体重中立的方法，即不把减肥作为直接目标，而是注重改善生活方式。在第 8 周时，研究人员使用定量胰岛素敏感性检测指数（Quantitative Insulin Sensitivity Check Index，QUICKI）对参与者的胰岛素敏感性进行重新评估。如果 QUICKI 增加超过 5%，则被判定为应答者，他们将继续进行第一阶段的干预；而那些 QUICKI 增加未达到 5% 的非应答者，则会被重新随机分配接受第二阶段的干预，包括添加二甲双胍或者转为行为减肥咨询（Weight Loss Counseling，WLC）。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过多种渠道招募参与者，包括基层医疗医生和营养师的推荐、利用临床研究数据仓库筛选以及数字招募策略。然后，对参与者进行严格的筛选和评估，包括电话初步筛选、面对面筛选以及基线评估，确保参与者符合研究要求。在干预过程中，采用虚拟咨询的方式进行营养咨询和运动咨询，并通过电话随访等方式确保参与者的依从性。同时，使用 QUICKI 评估胰岛素敏感性，通过测量人体指标（如体重、身高、腰围等）和采集血液样本（检测血糖、胰岛素、HbA₁c 等指标）来评估参与者的健康状况。

研究结果如下：

• 参与者特征：参与者平均年龄为 53±12 岁，大多数为女性（81%）和非西班牙裔黑人（72.5%），平均 BMI 为 37.6±8.0 kg/m² ，基线时平均 QUICKI 评分为 0.31±0.03，表明胰岛素敏感性降低。
• 可行性结果：
  • 招募和保留：研究在 8 个月内成功招募 40 名参与者，招募率为 35.7%，筛查通过率为 66.7%。研究保留率超过预先设定的可行性基准，第 8 周为 87.5%，第 25 周为 85%。
  • 应答率：第 8 周时，37.1% 的参与者被归类为应答者，62.9% 为非应答者，总体应答率为 32.5%，符合预先设定的 33% 的基准。
  • 依从性：咨询课程的依从性普遍较高，EC 在两个阶段的依从性最为稳定，NC 在排除部分未参加课程的参与者后，依从性也能达到可行性基准。但二甲双胍的依从性存在挑战，超过一半的参与者报告有胃肠道不适，且通过邮寄药瓶跟踪用药情况存在困难。
  • 干预偏好：参与者更倾向于 NC 和 WLC，匹配偏好的参与者在咨询课程中的依从性略高，但总体上所有干预组的依从性都较高。
  • 不良事件：共报告 15 起不良事件，其中 4 起与研究干预有关，均发生在服用二甲双胍的参与者中，主要为胃肠道症状和阴道感染。
  
  
• 临床结果和初步疗效：
  • QUICKI 变化：应答者在第 8 周时 QUICKI 评分显著增加，非应答者则有所下降；在整个研究期间，应答者的 QUICKI 评分增加幅度大于非应答者。第一阶段干预中，NC 和 EC 都使 QUICKI 评分有所提高，但两组间差异较小。第二阶段干预中，WLC 组的 QUICKI 评分平均增加，而二甲双胍组则有所下降，两组间差异具有中等效应量。
  • 次要结局指标：第一阶段干预中，NC 组体重有所下降，EC 组体重有所增加，两组间差异较大；第二阶段干预中，WLC 组和二甲双胍组的体重变化差异不大。其他身体指标（如腰围、体脂百分比、瘦体重等）在各干预组间的变化较小。
  
  

研究结论和讨论部分指出，该研究证明了这种生物行为自适应干预在初级保健环境中改善肥胖成年人胰岛素敏感性的可行性。招募和保留策略有效，虚拟咨询提高了依从性，QUICKI 能够有效区分应答者和非应答者。然而，二甲双胍的依从性问题需要解决，干预信息的传达也需要更加清晰。此外，研究在临床整合方面还有待加强。未来的研究计划开展第二次先导 SMART 试验，对干预策略进行优化，例如调整随机分组方式、改进第二阶段干预措施、加强与临床实践的结合等，为最终开展大规模的临床试验奠定坚实基础。这一系列研究对于优化针对肥胖患者的个性化、自适应干预策略，改善心血管代谢健康具有重要意义，有望为肥胖治疗带来新的突破和希望。