综述：糖皮质激素治疗老年重症社区获得性肺炎（sCAP）的疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

这篇综述通过对 9 项随机对照试验（RCTs）、2034 例患者数据的荟萃分析，发现糖皮质激素治疗老年 sCAP 患者，可降低 30 天全因死亡率，缩短住院和 ICU 停留时间等。但由于研究定义存在差异，其安全性尚不确定。

　　### 老年重症社区获得性肺炎现状与糖皮质激素治疗的争议
社区获得性肺炎（CAP）是住院患者下呼吸道感染（LRTIs）的主要原因，在 65 岁及以上人群中尤为突出。2019 年，全球 LRTI 死亡率为每 10 万人中有 6.46 人。过去 30 年（1990 - 2019），≥55 岁人群的死亡率虽呈下降趋势，但绝对值增加了 85.84% ，≥85 岁患者死亡率最高。而且，CAP 治疗后临床失败（CF）的患者通常年龄更大，老年 CAP 患者 CF 发生率达 13.1%。

重症社区获得性肺炎（sCAP），其特征是需要入住重症监护病房（ICU）、机械通气或血流动力学支持，死亡率在 16 - 36%。sCAP 在老年人中很常见，他们常存在免疫抑制和与年龄相关的合并症，即便及时给予充分的抗生素治疗，临床结局仍不佳。

糖皮质激素治疗可减轻局部和全身炎症反应，因此被提议作为改善 sCAP 患者结局的辅助治疗方法。然而，糖皮质激素有诸多不良反应，给老年不同患者群体使用时需谨慎。目前国际指南缺乏针对老年 sCAP 患者的具体治疗建议，且关于重症 CAP 患者使用糖皮质激素的指南存在冲突。过去十年，多项平均患者年龄 > 60 岁的随机对照试验（RCTs）探究了糖皮质激素对 sCAP 的疗效，但结论不一。2023 年一项纳入近期研究的荟萃分析表明，成年 sCAP 患者使用糖皮质激素与降低全因死亡率、缩短住院时间和良好的安全性相关，但对老年 sCAP 患者是否有同样效果尚不明确。

研究方法

1. 研究方案和检索策略：该荟萃分析方案在 PROSPERO（CRD 42024591076）注册。文献检索遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，检索中英文数据库，包括 PubMed、Excerpta Medica Database、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库（SinoMed），检索时间从各数据库建库至 2024 年 9 月 15 日，补充材料提供了完整检索策略。
2. 研究选择：纳入国内外评估平均年龄 60 岁及以上 sCAP 患者糖皮质激素治疗有效性和安全性的 RCTs。排除疗效和安全性数据不明确的试验、综述等低质量文章、使用同一患者队列数据的重复研究以及涉及 2019 冠状病毒病患者的试验。
3. 文献筛选和数据提取：两名研究人员独立筛选文章标题和摘要，依据纳入标准确定其是否合格，如有分歧则与第三位评审员协商解决。同时，两名研究人员还独立提取数据，包括作者姓名、发表日期、国家、研究中心和设计、参与者数量、平均年龄、糖皮质激素治疗方案以及主要和次要结局。对于在多个时间点报告全因死亡率的研究，选取最接近 30 天的数据。数据使用 Microsoft Excel 提取。
4. 主要和次要结局：主要结局为 30 天全因死亡率，次要结局包括住院时间、ICU 停留时间、机械通气需求、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生率、血管活性药物使用和治疗后 C 反应蛋白（CRP）水平。安全性结局定义为研究期间继发感染、胃肠道出血和肾损伤不良事件的发生率。对主要结局进行亚组分析，纳入评估重症肺炎的标准以及类固醇类型、剂量、负荷剂量给药和治疗持续时间的变化。在剂量亚组分析中，评估整个治疗过程的累积剂量。将糖皮质激素剂量标准化为等效氢化可的松剂量，并以中位数为截断值。
5. 统计分析：使用I2检验评估研究间的异质性，I2值解释如下：0%（无）、0 - 25%（低）、25 - 50%（中度）、50 - 75%（高）和≥75%（非常高）。对于I2≥50%且P<0.1的情况，采用随机效应模型；否则，采用固定效应模型。进行亚组分析以确定显著异质性的来源。对于连续数据，采用逆方差法计算均数差（MD）及其 95% 置信区间（CI）；对于二分类数据，采用 Mantel - Haenszel 法计算合并风险比（RR）及其 95% CI。

依据推荐分级、评估、制定与评价（GRADE）系统的五项标准，独立评估每个结局的证据确定性。进行试验序贯分析（TSA）以控制 I 型和 II 型错误。通过分析累积 Z 曲线、传统边界（设定 I 型错误率为 5%）、TSA 边界和所需信息量（RIS，通过设定干预组和对照组的发生率，假设 I 型错误率为 5%，检验效能为 80% 确定）之间的关系，评估结局的可靠性。此外，对主要结局采用留一法进行敏感性分析，评估总体结果的稳定性。使用 Egger 检验和漏斗图评估发表偏倚。差异以p<0.05为具有统计学意义，异质性检验阈值设定为 0.1。所有 P 值均采用双侧检验。使用 Review Manager 5.4、StataMP 17（64 位）、TSA 0.9.5.10 Beta 和 RStudio 进行统计分析。

研究结果

1. 检索策略和研究描述：初步检索获得 1103 篇文章，经 PRISMA 流程图筛选后，最终纳入 9 项研究（共 2034 例病例）进行分析。其中 7 项为双盲 RCTs，6 项为多中心试验。研究分别在荷兰、中国、美国、法国、埃及、西班牙和意大利开展。这些研究在糖皮质激素类型、给药时间和剂量方面存在差异。
2. 纳入研究的偏倚风险评估：使用 Cochrane 协作网的偏倚风险 2 工具，两名研究人员独立评估方法学质量。9 项纳入研究中，1 项研究因随机化过程不充分存在选择偏倚，4 项研究存在分配隐藏缺陷。2 项研究因盲法不明确存在实施偏倚和检测偏倚。4 项研究对其他偏倚来源描述有限，存在一定偏倚风险。其余 3 项研究在所有领域的偏倚风险较低。
3. 主要结局：30 天总死亡率：7 项涉及 1853 例患者的研究评估了 30 天全因死亡率差异。对照组 30 天全因死亡率为 14.05%（129/918），糖皮质激素组为 9.41%（88/935）（RR = 0.67；95% CI，0.52 - 0.86；P=0.002；I2=21%；中等证据）。亚组分析表明，糖皮质激素使用与较低死亡率相关，但仅在特定亚组（肺炎严重指数 [PSI] 诊断标准、使用氢化可的松、总剂量≤1750mg、治疗持续时间≤7 天、无负荷剂量）中具有统计学意义。
4. 次要结局
   • ICU 停留时间：4 项涉及 1513 例患者的研究评估了 ICU 停留时间差异。结果显示，糖皮质激素治疗组的 ICU 停留时间显著短于对照组（MD = -0.9 天，95% CI： -1.36 至 -0.43，P=0.0002；I2=37%；中等确定性）。
   • 住院时间：7 项研究评估了住院时间差异，涉及 1159 例患者。结果表明，使用糖皮质激素与住院时间呈显著负相关（MD = -1.32 天，95% CI： -2.23 至 -0.40，P=0.005；I2=51%；低质量证据）。亚组分析显示，单中心和多中心研究组内均无显著异质性（I2=0%），提示研究中心数量可能是观察到异质性的原因。
   • CRP 水平：4 项研究（n=286）调查了糖皮质激素治疗组和对照组治疗后 CRP 水平的变化。结果表明，糖皮质激素组的 CRP 水平显著低于对照组（MD = -25.92，95% CI：33.90 至 17.94，P<0.00001；I2=70%；极低确定性）。基于糖皮质激素类型（氢化可的松与甲泼尼龙）的亚组分析显示，各亚组内异质性较小（I2=0%和I2=4%），表明糖皮质激素类型可能部分解释了观察到的异质性。
   • 血管活性药物依赖休克：5 项研究（n=1494）评估了血管活性药物的需求，结果显示使用糖皮质激素与减少血管活性药物需求显著相关（RR = 0.39；95% CI，0.18 - 0.87；P=0.02；I2=68%；中等确定性）。亚组分析发现，治疗≤7 天的患者异质性较小（I2=0%），治疗 > 7 天的患者异质性中等（I2=43%），提示治疗持续时间可能是异质性的来源。
   • 机械通气：4 项包含 688 例患者的研究评估了基线时未接受机械通气患者的机械通气累积发生率。结果显示，糖皮质激素组的机械通气需求显著低于对照组（68/346，19.65% 对比 119/342，34.79%，RR = 0.57；95% CI，0.44 - 0.73；P<0.00001；I2=0%；中等证据）。
   • ARDS：3 项研究（n=632）使用共识标准评估了 ARDS 的发生率。结果表明，糖皮质激素治疗在降低 ARDS 风险方面与对照组相比无显著优势（RR = 0.64；95% CI，0.31 - 1.29；P=0.21；I2=45%；低质量证据）。
   
   
5. 不良事件
   • 继发感染：4 项研究报告了继发感染的发生率。糖皮质激素组（44/534，8.23%）和对照组（56/527，10.62%）的继发感染率无统计学差异（RR = 0.78；95% CI，0.54 - 1.13；P=0.19；I2=10%；中等确定性）。
   • 胃肠道出血：4 项研究提供了胃肠道出血风险的数据。与对照组（12/517，3.28%）相比，糖皮质激素组（12/524，2.29%）未显示出上消化道出血风险增加（RR = 0.71；95% CI，0.35 - 1.44；P=0.34；I2=0%；低质量证据）。
   • 急性肾损伤：4 项研究报告了急性肾损伤的发生率。糖皮质激素组（19/421，4.51%）和对照组（23/409，5.62%）之间无统计学显著差异（RR = 0.73，95% CI：0.25 - 2.18，P=0.58，I2=51%；极低确定性）。
   
   
6. 发表偏倚：对 30 天全因死亡率的发表偏倚进行评估，漏斗图的视觉评估显示略有不对称，但 Egger 检验表明无显著影响（P=0.2）。Trim - and - Fill 分析表明，调整潜在缺失研究后，效应量基本不变，表明不存在发表偏倚。
7. 敏感性分析：敏感性分析证实了 30 天全因死亡率结果的稳健性，即使排除有显著偏差的研究，总体结果仍保持一致。
8. 试验序贯分析：30 天全因死亡率的 TSA 表明，虽然累积 Z 曲线未达到 2635 例的 RIS，但跨越了传统和 TSA 监测边界，为降低死亡率的真阳性效应提供了有力证据。同样，TSA 证实了 ICU 和住院时间、CRP 水平和机械通气的真阳性结果。然而，血管活性药物结局的累积 Z 曲线虽跨越了传统边界，但未跨越 TSA 边界且未达到 RIS，表明需要更多试验。ARDS 和不良事件的 TSA 结果显示，累积 Z 曲线停留在无效区域，与糖皮质激素组和对照组之间无统计学显著差异一致。

讨论

1. 疗效分析：该荟萃分析纳入 9 项 RCTs 和 2034 例病例，评估了糖皮质激素在老年 sCAP 患者中的有效性和安全性。结果显示，糖皮质激素治疗与降低 30 天全因死亡率相关。亚组分析表明，使用 PSI 标准、给予氢化可的松、总剂量≤1750mg 和治疗期≤7 天时，益处显著。此外，糖皮质激素治疗还与减少机械通气需求、缩短住院时间、缩短 ICU 停留时间、减少血管活性药物使用和更显著的 CRP 水平降低相关。尽管研究存在高异质性，但确定了变异来源。
2. 与以往研究对比：在此研究之前，国际上仅有一项早期荟萃分析，纳入 5 项研究共 295 例病例，结果显示死亡率降低更明显（RR = 0.42；95% CI：0.18 - 0.96；P=0.04），平均住院时间缩短，上消化道出血风险降低，与本研究结果相符。本研究在此基础上，整合近期研究，扩展评估标准，进行亚组分析并更新结论。近期的荟萃分析评估了成人 sCAP 患者使用糖皮质激素的疗效和安全性，本研究排除了平均患者年龄 < 60 岁的研究，仅纳入 RCTs。与以往成人荟萃分析一致，本研究发现使用糖皮质激素与较低死亡率相关，证据质量为中等。TSA 结果进一步增强了这种关联的可靠性。在机械通气减少、住院时间缩短和血管活性药物需求降低方面的发现也与以往成人荟萃分析相符，但在 ARDS 风险方面与成人研究结果不同，可能是由于纳入年龄组的差异。
3. 治疗方案差异：目前，sCAP 患者的最佳治疗方法尚未完全确立。本研究亚组分析显示，单维持剂量显著降低老年 sCAP 患者死亡率，而成人荟萃分析表明负荷剂量后维持治疗有益。以往荟萃分析以 200mg / 天为阈值，未发现每日糖皮质激素剂量对结局有显著差异，本研究通过将总剂量标准化为等效氢化可的松值来分析不同糖皮质激素的差异，发现较低的总糖皮质激素剂量（≤1750mg）与降低死亡率显著相关。治疗持续时间也是影响疗效的关键因素，与成人荟萃分析结果一致。而且，本研究发现短期使用糖皮质激素（≤7 天）与降低死亡率相关，与以往成人荟萃分析以 5 天为阈值不同，这可能反映了老年和成人患者群体的差异。亚组分析还显示，氢化可的松治疗与提高生存率相关，与成人荟萃分析结果一致，但由于数据限制，最佳剂量和治疗持续时间仍不明确。
4. 安全性探讨：糖皮质激素在老年患者中的安全性是临床实践中的关键问题。本研究聚焦继发感染、上消化道出血和肾损伤，发现使用糖皮质激素未显著增加这些不良事件的风险，但证据质量从中等到极低。由于数据限制，本研究未评估老年 sCAP 患者高血糖的发生率。尽管以往荟萃分析表明糖皮质激素在成人中不增加高血糖发生率，但在老年患者中仍需进一步研究。此外，由于研究中不良事件定义的异质性、样本量有限和证据质量低，统计效能可能不足，罕见不良事件可能未被可靠检测，安全性结局仍不确定。
5. 临床应用建议：本荟萃分析结果表明，糖皮质激素使用与较低死亡率相关，但安全性不确定。在临床实践中，需全面评估个体化的益处和风险，对于患有糖尿病、骨质疏松、免疫缺陷、真菌感染或胃肠道出血等基础疾病的患者应特别谨慎。本研究为老年 sCAP 患者使用糖皮质激素提供了循证支持，可作为临床决策的参考。鉴于安全性结局的不确定性和个体化糖皮质激素治疗的必要性，未来指南可考虑对无高风险合并症的老年 sCAP 患者有条件地推荐使用糖皮质激素，并密切监测潜在不良影响以确保临床安全。
6. 研究局限性：本荟萃分析存在一些局限性。首先，缺乏专门针对老年 sCAP 患者糖皮质激素治疗的 RCTs，纳入了平均年龄≥60 岁的研究。其次，对于不同时间间隔报告死亡率的研究，使用了最接近 30 天的数据。第三，研究中 sCAP 定义的差异带来了无法完全解决的异质性。第四，老年患者常伴有多种基础合并症，糖皮质激素治疗的有效性可能受这些基线条件影响，但本研究因缺乏相关数据未进行探索。最后，次要结局均值是根据中位数估计的。

结论

糖皮质激素治疗老年 sCAP 患者与较低死亡率相关，尤其是使用氢化可的松时。较低总剂量（≤1750mg）、较短治疗持续时间（≤7 天<