淫羊藿苷 II 通过下调 SLC7A11 诱导卵巢癌铁死亡：开拓卵巢癌治疗新方向

《Journal of Ovarian Research》：Icariside II induces ferroptosis through the down-regulation of SLC7A11 in ovarian cancer

为探究淫羊藿苷 II（Icariside II）对卵巢癌（OV）的作用及机制，研究人员以 SKOV3 细胞和 OV 裸鼠为研究对象。结果发现 Icariside II 通过下调 SLC7A11 诱导 OV 细胞铁死亡，抑制肿瘤生长。该研究为 OV 治疗提供新策略。

　　卵巢癌，这个隐匿在女性健康背后的 “杀手”，一直是妇科恶性肿瘤中的难题。据 2022 年数据显示，全球新发病例达 324,398 例，死亡病例 206,839 例 。由于其发病原因不明，缺乏有效的早期检测手段，多数患者确诊时已处于晚期。目前的免疫治疗、激素治疗和靶向治疗虽有一定效果，但患者易出现复发和化疗耐药，5 年生存率较低。因此，寻找新的治疗靶点和药物迫在眉睫。

铁死亡，作为一种新发现的细胞死亡方式，与细胞内的铁离子（Fe²⁺）密切相关。当细胞内铁水平异常升高，会引发细胞膜氧化还原失衡和脂质过氧化，最终导致细胞死亡。近年来，铁死亡与多种疾病的关系逐渐被揭示，但在卵巢癌中的具体机制仍不明确。

淫羊藿苷 II（Icariside II）是中药淫羊藿主要活性成分淫羊藿苷的代谢产物，具有多种药理活性，在一些肿瘤治疗中展现出潜力。然而，它在卵巢癌铁死亡中的作用尚不清晰。

为了解开这些谜团，南京中医药大学附属泰州人民医院的研究人员展开了深入研究。他们旨在探究 Icariside II 对卵巢癌在体外和体内的影响，以及其是否通过调节 SLC7A11 表达诱导卵巢癌细胞铁死亡。研究成果发表在《Journal of Ovarian Research》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。细胞实验方面，培养 SKOV3 细胞，用不同浓度 Icariside II 处理后，通过 EdU 检测细胞增殖，流式细胞术检测细胞凋亡，划痕实验和 Transwell 实验检测细胞迁移和侵袭能力。同时，运用铁检测试剂盒、脂质活性氧（ROS）检测试剂盒、qRT-PCR、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术，分析细胞内铁含量、ROS 水平以及相关基因和蛋白的表达。动物实验上，构建裸鼠卵巢癌异种移植瘤模型，评估 Icariside II 和 SLC7A11 质粒对肿瘤生长和铁死亡的影响。此外，还利用免疫组化（IHC）分析临床样本中 SLC7A11 的表达，并从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取数据进行分析。

研究结果如下：

• Icariside II 诱导 OV 细胞铁死亡并调节 SLC7A11 表达：用不同浓度 Icariside II 处理 SKOV3 细胞 48 小时后发现，与对照组相比，处理组细胞内 Fe²⁺、总铁浓度和脂质 ROS 水平升高，Ptgs2 和 Chac1 mRNA 表达增加，而 SLC7A11、半胱氨酸（Cys）、谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）水平降低，且呈剂量依赖性，表明 Icariside II 诱导了 OV 细胞铁死亡，且能抑制 SLC7A11 表达。
• 上调 SLC7A11 可逆转 Icariside II 诱导的 OV 细胞铁死亡：将对照质粒和 SLC7A11 质粒分别转染到 SKOV3 细胞中，发现转染 SLC7A11 质粒的细胞中 SLC7A11 表达显著上调。进一步研究发现，Icariside II 对 SLC7A11 表达的抑制作用在转染 SLC7A11 质粒后被逆转，同时，转染 SLC7A11 质粒可降低细胞内脂质 ROS 水平、总铁浓度和 Fe²⁺水平，减少 Ptgs2 和 Chac1 表达，增加 Cys、GSH 和 GPX4 水平，说明上调 SLC7A11 可抵消 Icariside II 对 OV 细胞铁死亡的诱导作用。
• Icariside II 通过抑制 SLC7A11 表达抑制 OV 细胞生物学行为：研究发现 Icariside II 能抑制 SKOV3 细胞增殖、促进细胞凋亡，同时上调促凋亡基因 Bax 表达，下调抗凋亡基因 Bcl-2 表达。划痕实验和 Transwell 实验表明 Icariside II 还能抑制细胞迁移和侵袭。而加入 SLC7A11 质粒后，这些抑制作用被部分逆转，说明 Icariside II 通过调节 SLC7A11 表达对 OV 细胞产生保护作用。
• Icariside II 在体内抑制 OV 肿瘤生长并诱导铁死亡：在裸鼠异种移植瘤模型实验中，Icariside II 显著抑制肿瘤生长，而 Icariside II 与 SLC7A11 质粒联合处理组的肿瘤体积和重量增加。对肿瘤组织的检测发现，Icariside II 处理组脂质 ROS 水平、细胞内 Fe²⁺浓度和总铁升高，Ptgs2 和 Chac1 水平上升，Cys、GSH 和 GPX4 水平下降，SLC7A11 表达降低；SLC7A11 质粒处理则使这些变化逆转，表明 Icariside II 在体内通过下调 SLC7A11 抑制肿瘤生长并诱导铁死亡。
• OV 患者中 SLC7A11 高表达：通过对 TCGA 数据库分析和 IHC 染色发现，与正常组织相比，大多数肿瘤组织（包括卵巢癌组织）中 SLC7A11 表达显著上调，进一步证实了 SLC7A11 在卵巢癌进展中的作用，也表明 Icariside II 可能是治疗卵巢癌的有前景的药物。

综上所述，研究结论为 Icariside II 在体外和体内均可通过下调 SLC7A11 表达诱导卵巢癌细胞铁死亡，抑制肿瘤生长和转移，对卵巢癌的发生发展起到抑制作用。这一研究为卵巢癌的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点，揭示了 Icariside II 诱导铁死亡的机制，有助于进一步理解卵巢癌的发病机制，为开发更有效的治疗策略奠定了基础。后续研究可进一步探索 SLC7A11 和 Icariside II 的联合应用及作用模式，以及它们在卵巢癌下游的级联反馈机制，有望为卵巢癌患者带来新的希望。