探秘胃肠道肿瘤免疫治疗新征程：突破困境，开拓未来

《Die Gastroenterologie》：Neue Ans?tze in der Immuntherapie gastrointestinaler Tumoren

为解决胃肠道（GI）肿瘤免疫治疗应答率低、存在原发性和继发性耐药等问题，研究人员开展胃肠道肿瘤免疫治疗新策略的研究。结果显示多种新疗法有潜力，如免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗等。这为改善治疗效果、拓展治疗方案提供方向。

　　胃肠道肿瘤，作为威胁人类健康的 “杀手” 之一，长期以来困扰着医学界。在过去，传统治疗手段对部分胃肠道肿瘤患者效果欠佳，患者的生存质量和预后都不容乐观。随着医学的发展，免疫治疗的出现，为胃肠道肿瘤的治疗带来了新希望。然而，目前免疫治疗的应答率并不理想，原发性和继发性耐药问题也亟待解决，寻找更有效的治疗方案迫在眉睫。在这样的背景下，来自德国汉诺威医学院（Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologe, Medizinische Hochschule Hannover）的 Bernd Heinrich 以及美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的 Tim F. Greten 等研究人员，开展了关于胃肠道肿瘤免疫治疗新策略的研究。研究成果发表在《Die Gastroenterologie》上，为胃肠道肿瘤免疫治疗开辟了新的道路。

研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。通过免疫组化（Immunohistochemie，IHC）分析检测肿瘤或免疫细胞上免疫检查点分子的表达情况；利用基因分析确定肿瘤的微卫星状态（Mikrosatellitenstatus，MSI）和错配修复系统（Mismatch-Reparatur-System）状态 。此外，研究涉及多种临床试验，对不同药物组合、不同治疗方案在各类胃肠道肿瘤患者中的效果进行评估，这些患者样本队列来自多个相关研究项目。

免疫检查点分子作为治疗指导的生物标志物

研究发现，检测肿瘤或免疫细胞上的免疫检查点分子，是指导 ICI 治疗的良好生物标志物。目前的指南中有多种分类系统，例如 “综合阳性评分”（combined positive score，CPS），它是 PD-L₁阳性细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）数量与肿瘤细胞总数的比值再乘以 100；肿瘤细胞评分（Tumorzellscore，TC）或 “肿瘤比例评分”（tumor proportion score，TPS）则表示 PD-L₁阳性肿瘤细胞与所有活肿瘤细胞的百分比关系。这些评分系统有助于判断患者对 ICI 治疗的可能反应。

微卫星状态与肿瘤诊断性 ICI 应用

微卫星不稳定（Mikrosatelliteninstabilit?t，MSI 或 “MSI-high”[MSI-H] ）或 DNA 错配修复系统缺陷（defizientes Mismatch-Reparatur-System，dMMR）的肿瘤细胞，产生新的具有免疫原性蛋白质（Neoantigene，新抗原）的可能性特别高。因此，MSI/dMMR 肿瘤对免疫治疗有良好的应答。像帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗 MSI-H/dMMR 肿瘤已获批，且在多项研究中显示出较好效果，例如在不同类型的胃肠道肿瘤的特定治疗线中都有应用。而微卫星稳定（Mikrosatellitenstabilit?t，MSS）或错配修复系统正常（kompetentes Mismatch-Reparatur-System，pMMR）状态的肿瘤，以及那些免疫检查点分子表达不高的肿瘤，仍然难以通过免疫治疗取得良好效果，目前针对这些亚组还缺乏有效的免疫治疗方案。

食管癌和胃癌的前沿治疗

在食管癌和胃癌的治疗中，免疫治疗已成为标准治疗的一部分。对于晚期腺癌，根据 CPS 评分，推荐使用纳武利尤单抗（Nivolumab，抗 PD-L₁抗体）或帕博利珠单抗（抗 PD-1 抗体）联合化疗作为一线治疗。同时，治疗方案还会根据 “人表皮生长因子受体 2”（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的状态进行调整，HER2 阳性肿瘤可使用曲妥珠单抗（Trastuzumab）。在二线和三线治疗中，也有多种抗体介导的治疗方案获批，如曲妥珠单抗 - 德曲妥珠单抗（Trastuzumab-Deruxtecan）等。对于食管鳞状细胞癌，根据不同的分期和生物标志物状态，也有相应的免疫治疗推荐方案，如放化疗和手术切除后的辅助治疗，以及晚期阶段的联合治疗等。

肝胆肿瘤的治疗进展

在肝细胞癌（hepatozellul?ren Karzinoms，HCC）的治疗方面，免疫治疗带来了新的选择。阿替利珠单抗（Atezolizumab，抗 PD-L₁抗体）联合贝伐单抗（Bevacizumab，抗 VEGF 抗体）成为晚期 HCC 的标准治疗方案之一，随后还有多种 ICI 联合治疗方案获批。同时，针对 HCC 不同阶段与局部区域治疗方法的联合应用，以及最佳治疗顺序等，都是当前研究的热点。在胆管细胞癌和胆囊癌中，免疫治疗也逐渐得到应用，如在晚期不可切除阶段，根据不同的研究数据，可采用吉西他滨（Gemcitabin）和顺铂（Cisplatin）联合 ICI 的治疗方案。

结直肠癌的免疫治疗

结直肠癌是体现肿瘤分子特性对免疫治疗效果影响的典型例子。检测到 MSI 状态对免疫治疗的应用至关重要，对于转移性不可切除的结直肠癌，若为 MSI-high 或 dMMR 状态，推荐使用帕博利珠单抗治疗。若之前已进行过化疗，后续也可使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗（Ipilimumab）联合治疗。在新辅助治疗和局部晚期直肠癌的治疗中，一些免疫治疗方案也显示出良好的效果，如纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗在局部晚期 dMMR 结直肠癌中的病理缓解率较高， Dostarlimab 在 MSI-high 直肠癌局部阶段实现了完全缓解。

其他抗体介导的免疫治疗

虽然抗体介导的免疫治疗已有较多经验，但应答率仍较低。目前研究集中在新的靶点结构，如 TIGIT、LAG3 和 TIM-3 等，以及抗体结构的优化。TIGIT 在肿瘤细胞和活化 T 细胞上表达，相关研究正在评估其在食管癌等肿瘤中的治疗效果；LAG3 在肿瘤微环境中的作用较为复杂，其在胃癌中的高表达与较好的预后相关，且抗 LAG3 与抗 PD-1 抗体联合治疗在黑色素瘤中已获批，在胃肠道肿瘤中也在进行临床试验；TIM-3 的阻断在临床试验中已有应用，但单药治疗效果有限，常与抗 PD-1/PD-L₁抗体联合使用。此外，双特异性或三特异性抗体的研发也在进行中，旨在同时阻断多个靶点，提高治疗效果。

细胞治疗

细胞治疗在血液肿瘤中已成为标准治疗，但在实体瘤中应用存在困难，主要是由于免疫抑制性肿瘤微环境和输入细胞的持久性不足。目前，活化 T 淋巴细胞的过继转移以及嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T 细胞）治疗等都在胃肠道肿瘤研究中积极开展。例如，针对 Claudin-18.2、Claudin-6 或 Glypican 3（GPC3）等靶点制备的 CAR-T 细胞，在临床前模型或临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性，并且通过表达白细胞介素（Interleukin，IL）-15 等方式，有望提高 CAR-T 细胞在肿瘤中的持久性和活性。

溶瘤病毒

溶瘤病毒已被纳入恶性黑色素瘤的治疗指南，但在胃肠道肿瘤治疗中仍面临挑战，如在免疫抑制性肿瘤微环境中持久性不足、效果不佳和免疫原性不够等问题。不过，溶瘤病毒是基因操作的良好平台，可以编码细胞因子免疫复合物等分子，运输到肿瘤细胞，使原本免疫原性 “冷” 的肿瘤对 ICI 治疗更敏感，目前相关研究正在探索其在胃肠道肿瘤治疗中的潜力。

针对疑难亚组的治疗策略

免疫抑制性肿瘤微环境和免疫原性 “冷” 肿瘤对免疫治疗仍是挑战。MSI-low/pMMR 肿瘤亚组免疫治疗效果不佳，像胰腺癌等具有致密纤维间质的肿瘤，细胞毒性免疫细胞难以到达，限制了免疫治疗的应用。一种有前景的方法是将个性化 mRNA 新抗原疫苗与 ICI 和化疗相结合，在胰腺癌治疗中显示出改善无复发生存期的效果。

新型实用生物标志物的开发

开发实用的生物标志物具有挑战性。目前的生物标志物基于免疫组化或基因分析，但一些复杂的计算方法在临床日常应用中难以实施。利用人工智能进行图像分析和计算可能是一个重要的突破方向，有望提供更准确的预测价值，帮助指导免疫治疗。

综上所述，这项研究为胃肠道肿瘤免疫治疗带来了众多新的见解和潜在治疗策略。研究不仅明确了现有免疫治疗中的关键生物标志物和适用人群，还探索了多种新的治疗靶点和治疗方式。虽然目前仍面临一些挑战，如低免疫原性肿瘤的治疗和生物标志物的开发等，但这些新的研究成果为未来胃肠道肿瘤免疫治疗的发展指明了方向，有望进一步提高免疫治疗的效果，改善患者的预后和生存质量。