探秘阿尔茨海默病：昼夜节律紊乱在疾病进程中的关键作用及机制新解

《Alzheimer's Research & Therapy》：Circadian rhythm disturbances in Alzheimer’s disease: insights from plaque-free and plaque-burdened stages in APPSWE/PS1dE9 mice

为探究昼夜节律紊乱与阿尔茨海默病（AD）发展的关系及机制，研究人员以 APPSWE/PS1dE9小鼠为模型，研究其昼夜行为、节律基因表达等。结果发现 AD 小鼠昼夜节律紊乱早于 Aβ 沉积，这为 AD 治疗提供新方向。

　　在神秘的大脑健康领域，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）如同一个难以攻克的堡垒，持续威胁着人们的认知功能和生活质量。AD 是一种常见的神经退行性疾病，患者不仅会出现渐进性的认知和记忆衰退，还常常伴随着昼夜节律紊乱的症状，比如睡眠碎片化、白天过度清醒、夜间活动减少等。更令人担忧的是，昼夜节律紊乱往往在认知功能下降之前就已出现，然而其与 AD 发展之间的关系以及背后的机制，却一直像迷雾般困扰着科研人员。

为了揭开这层迷雾，大连医科大学附属第一医院辽宁省神经系统疾病发病机制研究重点实验室等研究机构的科研人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》上，为我们理解 AD 的发病机制带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：选用来自杰克逊实验室的 APP_SWE/PS1_dE9转基因小鼠（AD 小鼠）和野生型同窝小鼠（WT 小鼠），在标准条件下饲养。通过转轮运动行为实验监测小鼠昼夜活动节律；采用脑电图（EEG）和肌电图（EMG）技术记录小鼠睡眠 - 觉醒周期；利用免疫荧光染色观察不同脑区的病理变化；运用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测时钟基因 mRNA 表达水平；借助统计分析软件进行数据处理与分析。

研究结果如下：

1. AD 小鼠不同脑区神经病理学变化：2 月龄 AD 小鼠大脑皮层和海马体无 Aβ 斑块沉积，10 月龄时则出现大量斑块，且 10 月龄 AD 小鼠皮层中 p-Tau Thr231 水平显著高于 2 月龄。同时，AD 小鼠 SCN 区域 p-Tau Thr231 水平较 WT 小鼠明显升高。
2. AD 小鼠自主转轮活动改变：AD 小鼠整体转轮活动减少，活动模式发生改变。2 月龄 AD 小鼠白天活动增加、夜晚活动减少，10 月龄时这种变化更显著，与 AD 患者的 “日落综合征” 表现相似。
3. AD 小鼠睡眠障碍和睡眠结构改变：AD 小鼠睡眠 - 觉醒周期紊乱，表现为觉醒时间增加、非快速眼动（NREM）睡眠减少，10 月龄时 NREM 睡眠平均时长缩短，睡眠碎片化加重。EEG 功率谱分析显示，2 月龄和 10 月龄 AD 小鼠 NREM 和 REM 睡眠的 EEG 功率均有改变。
4. AD 小鼠 SCN 区域核心时钟基因昼夜节律失调：在 2 月龄 WT 小鼠中，所有核心时钟基因都呈现出明显的昼夜节律性表达，但 10 月龄时 Clock mRNA 的节律性消失。2 月龄 AD 小鼠的 Rorb 和 Bmal1 基因无明显昼夜节律，10 月龄时 Per2、Bmal1 等多个基因失去节律，且 2 月龄时就出现了与 WT 小鼠不同的基因表达差异。
5. AD 小鼠海马体和皮层核心时钟基因昼夜节律失调：2 月龄 WT 小鼠海马体中多个核心时钟基因有明显节律性表达，2 月龄 AD 小鼠部分基因节律性被破坏。10 月龄时，WT 和 AD 小鼠海马体、皮层中更多时钟基因失去节律性，且 AD 小鼠与 WT 小鼠存在基因表达差异。
6. 多个脑区睡眠结构与昼夜时钟基因表达的相关性：在 SCN、海马体和皮层中，不同时钟基因的表达与睡眠 - 觉醒参数存在显著相关性。例如，SCN 中 Clock、Cry1 等基因表达与觉醒时间正相关，与 NREM 睡眠比例负相关；海马体中 Clock、Cry2 等基因表达与觉醒时间和觉醒时长正相关，与 NREM 睡眠比例负相关。

研究结论和讨论部分表明，AD 小鼠早在 2 月龄（无斑块阶段）就出现了昼夜节律紊乱，且随着疾病进展而加剧。这种紊乱不仅体现在活动和睡眠模式的改变上，还与大脑中关键区域时钟基因表达异常密切相关。SCN、海马体和皮层等区域时钟基因表达的改变，可能影响昼夜节律的调节和认知功能，进而参与 AD 的病理过程。此外，研究还发现 SCN 中 p-Tau Thr231 的早期出现，提示可溶性 Aβ 可能通过影响 tau 蛋白磷酸化参与昼夜节律紊乱的发生。

这项研究意义重大，首次明确了 AD 小鼠昼夜节律紊乱早于 Aβ 沉积出现，为 AD 的早期诊断和干预提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点。未来，针对昼夜节律的干预措施有望成为延缓 AD 进展的新策略，为 AD 患者带来新的希望。