综述：新辅助治疗后淋巴结阳性乳腺癌腋窝手术降阶梯治疗的不同策略：长期结局的系统评价和荟萃分析

《Breast Cancer 4.0》：Different strategies in de-escalation of axillary surgery in node-positive breast cancer following neoadjuvant treatment: a systematic review and meta-analysis of long-term outcomes

这篇综述聚焦新辅助全身治疗（NST）后由淋巴结阳性转为阴性的乳腺癌患者，探讨腋窝手术降阶梯治疗的不同策略。通过系统评价和荟萃分析，发现此类患者腋窝复发率极低，省略腋窝淋巴结清扫（ALND）在肿瘤学上是安全的，为临床治疗提供重要参考。

　　

背景

在过去几十年里，新辅助全身治疗（NST）逐渐成为早期可手术乳腺癌患者的一种治疗选择。它能够在手术前缩小原发性乳腺肿瘤，并清除区域淋巴结中的病灶。病理完全缓解（pCR）被视为改善肿瘤学结局的替代指标，在人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性和三阴性乳腺癌亚型中更为常见。

随着 NST 的广泛应用，对于 NST 后淋巴结转为阴性的患者，是否省略腋窝淋巴结清扫（ALND）成为研究热点。目前已有多种腋窝手术降阶梯治疗策略被提出，如前哨淋巴结活检（SLNB）、MARI 手术和靶向腋窝淋巴结清扫（TAD）。然而，此前研究多关注各手术的假阴性率（FNR），对于其长期肿瘤学结局的评估较少。

研究方法

1. 文献检索：按照 PRISMA 声明，系统检索 PubMed、Embase 和 Cochrane Library 数据库截至 2023 年 5 月的文献。检索词包括 “(node-positive breast cancer) AND (neoadjuvant chemotherapy) AND (sentinel lymph node biopsy OR targeted axillary dissection)”，同时查阅相关文章的参考文献以获取更多相关文献。
2. 纳入与排除标准：纳入标准为包含接受 NST 后达到淋巴结 pCR 且避免 ALND 的淋巴结阳性乳腺癌患者；描述腋窝复发累积发生率及其他肿瘤学结局；为临床队列研究，至少包含 20 例患者且质量评估得分满意。排除不符合纳入标准、未报告感兴趣结局、综述、评论、会议摘要、病例报告及非英文文献，同时去除重复文章和参考文献。
3. 数据提取：使用 Newcastle–Ottawa Scale 评估纳入文章的质量，从患者选择、队列可比性和结局分析三个维度进行评分，最高分为 9 分。提取的数据包括研究设计、腋窝降阶梯手术方法及术中细节、患者数量、NST 后临床和病理淋巴结转阴情况、辅助放疗（尤其是淋巴结区域照射的应用）、随访时间和生存结局等。
4. 统计分析：用描述性统计展示临床病理和术中细节。腋窝复发定义为同侧腋窝 I - III 级淋巴结复发。无病生存期（DFS）、远处无病生存期（DDFS）和总生存期（OS）从手术日起计算至相应事件发生、死亡或最后随访日期。使用 R 软件进行统计分析，通过 R 包 {meta} 采用逆方差法对 logit 转换比例进行荟萃分析，以森林图展示个体研究结果和合并估计值，并计算 95% 置信区间。通过卡方检验和计算I2统计量评估研究间的异质性，I2>50%时采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。P 值小于 0.05 认为具有统计学意义，同时进行留一法敏感性分析。

研究结果

1. 研究选择：从数据库检索到 1158 篇文章，经筛选排除非英文、重复、不符合要求的文章后，最终纳入 11 项回顾性研究和 3 项前瞻性研究进行荟萃分析。
2. 研究特征和质量评估：纳入的 14 项研究发表于 2018 - 2023 年，所有研究在 Newcastle–Ottawa Scale 评分均在 7 分及以上。多数研究关注 SLNB 的肿瘤学结局，少数研究评估 MARI 和 TAD 等新手术方式。共包含 4268 例 NST 前淋巴结阳性的乳腺癌患者。
3. 临床和放射学评估：多数患者临床分期为 T1 - 3（95.0%）和 N1（78.9%）。乳腺癌生物学亚型多样，HR 阳性且 HER2 阴性肿瘤占 39.6%，HR 阳性且 HER2 阳性占 20.9%，HER2 阳性仅占 16.2%，三阴性占 23.0%。1981 例患者（46.4%）在 NST 后达到临床淋巴结完全缓解。腋窝超声（AUS）是最常用的淋巴结评估影像学方法，不同研究对临床淋巴结阳性和转阴的定义存在差异。
4. 新辅助全身治疗：7 项研究详细描述了新辅助化疗方案，64% 的患者接受蒽环类和紫杉类联合化疗，10.5% 的患者使用卡铂，主要用于三阴性乳腺癌。HER2 阳性乳腺癌患者会添加抗 HER2 治疗。
5. 术中腋窝淋巴结手术：在评估 SLNB 的 11 项研究中，部分研究使用单一示踪剂，部分采用双示踪剂定位技术，多数研究的前哨淋巴结定位率 > 90%。部分研究能获取 3 个或更多前哨淋巴结，未成功定位前哨淋巴结的患者会接受 ALND。MARI 手术在 NST 前用放射性碘种子标记病理证实的腋窝淋巴结，手术时用 γ 探针选择性切除，切除的腋窝淋巴结中位数为 1 个。TAD 手术在 NST 前标记活检证实的腋窝淋巴结，手术时结合单或双示踪剂定位切除，切除的淋巴结中位数为 3 个。共有 1650 例患者达到淋巴结 pCR 并避免 ALND。
6. 辅助治疗：8 项研究描述了辅助全身治疗，根据病理分期和肿瘤生物学特征进行。11 项研究提及辅助放疗，部分研究对淋巴结区域进行照射，部分中心对 SLN 阴性患者不进行淋巴结照射。
7. 肿瘤学结局：1382 例仅接受 SLNB 的患者中，有 19 例发生同侧腋窝复发，腋窝复发的合并估计率为 2.1%（95% CI 1.4 - 3.2%）。268 例接受 MARI 或 TAD 的患者中，有 3 例发生同侧腋窝复发，合并腋窝复发率为 1.5%（95% CI 0.5 - 4.1%）。SLNB 和 MARI/TAD 的腋窝失败率无统计学差异。4 项研究比较了 SLNB 和 ALND 的腋窝失败率，结果显示 ALND 并无显著优势。5 年 DFS、DDFS 和 OS 的合并估计值分别为 0.87（95% CI 0.83 - 0.90）、0.90（95% CI 0.88 - 0.92）和 0.92（95% CI 0.88 - 0.94）。

讨论

1. 手术准确性与长期生存的关系：虽然 SLNB 在新辅助治疗中的 FNR 相对较高，但多项研究表明，其与长期生存结局的相关性并不明确。一些研究发现，即使 SLNB 的 FNR 较高，但患者的腋窝复发率仍较低，且 DFS 和 OS 与接受 ALND 的患者相当。例如，Martelli 等人使用单一示踪剂进行 SLNB，中位随访 108 个月无腋窝复发，10 年 DFS 和 OS 不劣于 ALND。这提示我们，之前认为提高 SLNB 准确性的手术改进措施可能并非完全必要。
2. 手术操作的争议点：获取≥3 个前哨淋巴结被认为可降低 FNR，但在实际操作中并不总是可行。NST 后，部分研究中只有 34% - 50% 的患者能实现充分的前哨淋巴结定位。对于前哨淋巴结定位不充分的患者是否需要进行 ALND 也存在争议。研究发现，不同腋窝手术方式对患者的无侵袭性疾病生存期无显著差异。此外，TAD 手术也存在局限性，如标记节点或前哨淋巴结定位失败等问题，且最佳的 TAD 淋巴结数量也不确定。
3. 患者选择标准的标准化问题：目前，腋窝手术降阶梯治疗的患者选择标准尚未统一。化疗前肿瘤和淋巴结分期在不同研究中存在差异，虽然 SLNB 的 FNR 似乎不受初始淋巴结分期影响，但相关分析样本量较小。对于局部晚期淋巴结疾病，TAD 的应用也受到限制。同时，国际指南对临床淋巴结阴性状态的定义也不统一，不同评估方式的预测价值均不理想。
4. 辅助放疗的作用：在腋窝手术降阶梯治疗中，可能存在未治疗的腋窝肿瘤残留。一些研究表明，辅助全乳放疗（伴或不伴区域淋巴结照射）和全身治疗对低腋窝淋巴结负荷的患者具有治疗意义。然而，对于 NST 后达到淋巴结 pCR 的患者，局部区域照射的作用尚未明确。不同中心的放疗策略不同，部分中心对所有患者进行全淋巴结照射，部分中心则根据患者情况个性化使用放疗。
5. 研究局限性：本荟萃分析存在一些局限性。多数纳入研究为回顾性研究，存在研究间异质性，包括临床分期、化疗前淋巴结阳性定义、NST 后淋巴结转阴定义和辅助放疗范围等。由于腋窝复发率较低，难以确定这些异质性是否会影响肿瘤学结局，也难以确定哪些患者能从这种治疗策略改变中获益最大。此外，生存数据计算方法可能导致治疗效果高估，MARI 和 TAD 是相对较新的技术，长期肿瘤学数据仍需进一步观察。

结论

本荟萃分析表明，NST 后达到 pCR 的患者接受 SLNB 和 MARI/TAD 的腋窝复发率极低，省略 ALND 的患者 5 年 DFS、DDFS 和 OS 良好。然而，为了确定最佳的腋窝治疗方案，仍需要长期的肿瘤学数据，尤其是 MARI/TAD 手术。同时，标准化化疗前和术前评估对于筛选适合手术降阶梯治疗的患者至关重要。