《Stem Cell Reviews and Reports》：Current Applications of Human Pluripotent Stem Cells in Neuroscience Research and Cell Transplantation Therapy for Neurological Disorders
编辑推荐：
这篇综述聚焦人多能干细胞（PSCs），其包括胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。PSCs 在神经科学研究和神经系统疾病治疗方面应用广泛，文中探讨了其在神经发育研究、疾病建模、药物筛选和细胞移植治疗等方面的进展，还介绍了临床试验现状。
引言
许多涉及组织损伤的神经系统疾病难以通过药物治疗，并且获取人类大脑样本困难重重，这极大地阻碍了对这些疾病的研究。人多能干细胞（Pluripotent Stem Cells，PSCs），涵盖胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）和诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPSCs），为研究神经发育和功能提供了绝佳模型。PSCs 能够分化成多种神经细胞类型，是功能性人类脑细胞的可再生来源。
PSCs 在神经科学研究中的应用
- 神经发育研究：PSCs 可模拟神经发育过程，帮助研究人员深入了解神经干细胞如何分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等不同类型的神经细胞。通过控制培养条件和添加特定的生长因子，可以诱导 PSCs 沿着不同的神经发育途径分化，这有助于揭示神经发育的基本原理，例如神经干细胞的命运决定机制，以及在胚胎发育过程中神经系统形成的分子信号通路。
- 神经毒理学研究：利用 PSCs 分化的神经细胞可以评估各种化学物质、药物和环境因素对神经系统的毒性作用。将神经细胞暴露于不同的化学物质中，观察细胞的形态、功能和基因表达变化，从而确定这些物质是否具有神经毒性，以及它们的作用机制。这对于评估新药物的安全性和预测环境污染物对神经系统的潜在危害至关重要。
- 神经系统疾病建模：从患者的 iPSCs 中可以诱导分化出携带特定疾病突变的神经细胞，这些细胞能够模拟患者的疾病状态，为研究神经系统疾病的发病机制提供了宝贵的模型。例如，对于神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等，通过建立疾病模型，可以研究这些疾病中神经细胞的异常变化，包括蛋白质聚集、细胞死亡和神经递质失衡等现象，进而探索疾病的发生和发展过程。
PSCs 在药物筛选中的应用
基于 PSCs 分化的神经细胞模型，可用于高通量药物筛选。研究人员可以将大量的化合物作用于这些神经细胞，观察细胞对药物的反应，筛选出具有潜在治疗效果的药物。这种方法不仅能够快速筛选出可能有效的药物，还可以在细胞水平上研究药物的作用机制，了解药物如何影响神经细胞的功能和信号通路。与传统的药物筛选方法相比，基于 PSCs 的药物筛选具有更高的通量和更接近人体生理状态的优势，能够大大加快药物研发的进程。
PSCs 在细胞移植治疗神经系统疾病中的应用
- 疾病特异性细胞治疗：患者来源的 iPSCs 分化的神经细胞可以用于研究患者特异性的疾病特征和疾病进展。而且，借助基因组编辑技术，能够去除患者 iPSCs 中的疾病相关突变，获得校正后的 iPSCs（corrected iPSCs）。这些校正后的 iPSCs 可以分化为具有正常生理功能的神经细胞，为自体移植提供细胞来源，有望实现个性化的细胞治疗，减少免疫排斥反应。
- 临床应用前景：在细胞移植治疗神经系统疾病方面，PSCs 展现出巨大的潜力。目前，相关的临床试验正在积极开展，旨在评估 PSCs 来源的神经细胞移植治疗多种神经系统疾病的安全性和有效性。例如，在帕金森病的治疗中，将 PSCs 分化的多巴胺能神经元移植到患者脑内，以补充缺失的多巴胺能神经元，改善患者的运动症状；在脊髓损伤的治疗中，移植 PSCs 分化的神经干细胞，促进神经再生和功能恢复。
细胞移植治疗神经系统疾病的基本要求
- 细胞质量控制：用于移植的 PSCs 来源的神经细胞必须具备高质量和稳定性。这包括确保细胞的纯度，避免混入未分化的干细胞或其他杂质细胞，防止在体内形成肿瘤。同时，要保证细胞的生物学活性和功能正常，能够在移植后发挥预期的治疗作用。
- 免疫相容性：为了减少免疫排斥反应，除了采用自体移植的策略外，还需要深入研究免疫调节机制。了解如何调节免疫系统，使移植的细胞能够在患者体内长期存活并发挥功能，是细胞移植治疗成功的关键因素之一。此外，还可以探索开发免疫豁免的细胞来源或采用免疫抑制药物来降低免疫排斥风险，但需要平衡免疫抑制带来的副作用。
- 移植位点和途径：选择合适的移植位点和途径对于细胞移植治疗的效果至关重要。不同的神经系统疾病需要将细胞移植到特定的脑区或脊髓部位，以确保细胞能够与宿主组织整合并发挥治疗作用。同时，移植途径的选择也要考虑安全性和有效性，例如可以通过立体定向注射、脑室注射等方法将细胞精准地输送到目标区域。
临床试验现状
目前，针对多种神经系统疾病的 PSCs 细胞移植临床试验正在进行中，但仍面临诸多挑战。在安全性方面，虽然已经采取了多种措施来确保细胞的安全性，但长期的安全性问题，如肿瘤形成风险、免疫反应等，仍需要进一步观察和研究。在有效性方面，尽管部分临床试验显示出一定的治疗效果，但还需要更多的研究来优化细胞移植方案，提高治疗的有效性。此外，临床试验的标准化和规范化也是亟待解决的问题，这将有助于准确评估不同研究的结果，推动 PSCs 细胞移植治疗神经系统疾病的临床应用。
结论
人多能干细胞（PSCs）在神经科学研究和神经系统疾病治疗领域展现出巨大的潜力。通过对 PSCs 的研究，我们能够更深入地了解人类神经发育的基本原理，剖析神经系统疾病的分子机制，从而为开发更有效的药物和探索细胞治疗方案提供理论依据。尽管在细胞移植治疗方面还面临一些挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，PSCs 有望为神经系统疾病的治疗带来新的突破，为患者带来新的希望。未来，需要进一步加强基础研究与临床研究的结合，优化细胞治疗方案，提高治疗效果和安全性，推动 PSCs 在神经科学领域的广泛应用。
