综述：大黄素在预防胃肠道癌症中的作用：最新趋势与未来展望

《Discover Oncology》：Role of emodin to prevent gastrointestinal cancers: recent trends and future prospective

这篇综述聚焦于大黄素（Emodin）在胃肠道癌症（GI）防治中的作用。大黄素是源于传统中医药的天然化合物，能通过抗氧化、抗炎、抗增殖等机制发挥作用，抑制癌细胞转移、干扰细胞周期、促进癌细胞凋亡。纳米技术与大黄素联合应用展现潜力，值得关注。

　　

1. 胃肠道癌症现状与大黄素的潜力

胃肠道癌症（GI）是全球范围内常见且致死率高的癌症类型，在所有癌症死亡率中位居第二 。国际疾病分类（ICD 10th revision）确定了六种主要的胃肠道癌症，包括食管癌（EC）、胃癌（GC）、肝癌（LC）、胰腺癌（PC）、结肠癌和直肠癌，每年全球有超 300 万人因这些肿瘤死亡，新发病例达 410 万 。当前的治疗手段如细胞毒性化疗、放疗、免疫疗法和 / 或手术，虽能延长患者生存期，但存在脱靶效应和获得性耐药等问题。

自然物质在抑制肿瘤生长和减轻传统化疗副作用方面展现出潜力。大黄素是一种源自中药的蒽醌类化合物，在临床前试验中对多种癌症，如肝、胰腺、胆囊、胃、结肠和肺癌等，表现出抗癌活性 。它存在于多种中药，如掌叶大黄、虎杖和决明子中 。现代药理学研究表明，大黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、通便和降血糖等多种功效 。其抗肿瘤作用通过改变癌症的多个特征实现，包括侵袭和转移、肿瘤血管生成、上皮 - 间质转化（EMT）、细胞生长（促进细胞凋亡、抑制增殖和改变细胞氧化还原状态），并调节多种致癌信号通路和分子，如 HIF - 1α、NF - κB、HER - 2、STAT3、AKT/mTOR、Wnt、p38/p53/Puma 和 VEGFR - 2 。

2. 大黄素的化学与药代动力学

大黄素是一种天然蒽醌化合物，化学名为 1,3,8 - 三羟基 - 6 - 甲基蒽醌。它在植物中广泛存在，具有多种有益的药理活性 。在药代动力学方面，大黄素口服后在小肠吸收，但由于溶解度差和代谢迅速，生物利用度有限 。在肝脏中，大黄素经历 I 相和 II 相代谢，产生多种代谢产物，主要为葡萄糖醛酸苷和硫酸盐，经胆汁和尿液排出 。其肠肝循环使半衰期延长，增加了治疗窗口 。在胃肠道癌症的治疗中，大黄素能分布到胃肠道，直接与胃、结肠和直肠的癌细胞相互作用 。研究显示，大黄素可通过抑制 NF - κB、PI3K/Akt 和 Wnt/β - catenin 等信号通路，诱导癌细胞凋亡、抑制增殖和转移 。然而，大黄素的药代动力学限制阻碍了其临床应用，目前正在探索纳米颗粒递送系统和结构修饰等策略来提高其溶解度、稳定性和生物利用度 。

3. 大黄素的生物合成

大黄素是甲基蒽醌的天然衍生物，广泛分布于高等植物中，尤其是蓼科、豆科和鼠李科植物，在一些真菌属如曲霉属、青霉属和枝孢属中也有发现 。在植物中，大黄素常与其他结构相关的蒽醌类化合物，如大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素和大黄素甲醚共存。植物中蒽醌类化合物的生物合成涉及八酮合酶（OKS），它是 III 型聚酮合酶（PKS）超家族的成员 。PKS 可生成多种聚酮支架，包括查尔酮、芪类、吖啶酮、姜黄素和异香豆素 。III 型 PKS 是由 40 - 45 kDa 亚基组成的同源二聚体，每个单体有独立的活性位点，包含半胱氨酸（Cys）、组氨酸（His）和天冬酰胺（Asn）催化三联体 。它们催化丙二酰辅酶 A 脱羧产生的乙酰单位逐步缩合到起始辅酶 A 酯上，类似于脂肪酸生物合成 。其功能多样性源于起始分子选择、丙二酰辅酶 A 缩合数量和环化机制的差异 。OKS 以乙酰辅酶 A 为起始物，依次与七个丙二酰辅酶 A 分子缩合，生成线性八酮中间体，该中间体经氧化形成大黄素蒽酮，进而氧化生成大黄素。

4. 大黄素在主要胃肠道癌症中的作用

4.1 食管癌

食管癌（EC）是一种侵袭性强的癌症，2020 年在全球癌症发病率中排第八位，是癌症相关死亡的第六大原因 。其死亡率高，早期症状不明显，常见症状为吞咽困难伴或不伴体重减轻 。腺癌和鳞状细胞癌是食管癌的主要类型，占比超 95% 。

大黄素具有多种生物学活性，最初被认为可抑制蛋白酪氨酸激酶 p65lck，后来发现它能与多种细胞靶点相互作用，调节或抑制癌基因过表达细胞的细胞周期，显示出抗癌特性 。AKT 和 ERK 是在许多癌细胞中存在的信号调节激酶，在细胞分化、增殖和存活中起重要作用，在食管癌 TE1 细胞中也有表达 。芦荟大黄素可剂量依赖性地抑制 AKT 和 ERK 的磷酸化，抑制 TE1 细胞在 S 期的增殖，从而阻止癌症进展 。在针对人食管癌细胞系 ECA109 的研究中，大黄素诱导细胞凋亡，通过调节和下调 MMP2、Bax/Bcl - 2 和 caspase - 3 的激活与表达抑制细胞侵袭 。在另一项研究中，大黄素使 EC9706 细胞凋亡并抑制其生长，与顺铂联合使用时，显著提高细胞内活性氧（ROS）水平，增强促凋亡作用，可用于食管癌治疗。

4.2 胃癌

胃癌（GC）是最常见的胃癌类型，组织学表现多样，诊断和治疗困难 。管状腺癌是最常见的胃癌亚型，在韩国报告的病例中占比高达 72% 。

大黄素在胃癌的预防和治疗中有效 。RhoA 是一种在胃癌中起重要作用的信号分子，调节多种细胞过程促进癌症进展 。大黄素诱导 ROS 生成，抑制 RhoA 激活，使胃癌细胞对失巢凋亡敏感，从而抑制胃癌细胞增殖 。幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性致病菌，全球约 50% 人口的肠道被其定植，可导致胃溃疡、慢性胃炎和胃癌等多种疾病 。芦荟大黄素可抑制幽门螺杆菌在肠道的定植，破坏其生物膜形成，可用于幽门螺杆菌及其相关疾病的临床治疗 。大黄素还通过线粒体介导的细胞凋亡（MMA）机制抑制胃肠道癌症 。在胃肠道癌细胞的线粒体中可检测到浓度为 50 和 100 μM 的大黄素，它通过 Bax、Bak、PARP 等信号分子破坏线粒体膜电位，释放细胞色素 c，激活 caspase - 9 和 caspase - 3，最终导致细胞凋亡 。大黄素与 5 - 氟尿嘧啶（5FU）联合常用于治疗胃癌，二者具有协同作用，能抑制胃癌细胞增殖，促进细胞凋亡 。单独使用大黄素对细胞增殖的抑制作用较弱，但与 5FU 联合使用时，可显著增强抑制效果，限制细胞生长，降低细胞分裂指数，减小胃癌细胞体积，并使细胞系边界更清晰 。

4.3 结直肠癌

结直肠癌（CRC）是美国男性和女性中癌症相关死亡的第三大原因，也是第三大常见癌症类型，在 50 岁以下男性中癌症相关死亡排名第二 。超过一半的结直肠癌死亡病例与可改变的风险因素有关，如久坐和不健康的生活方式（16%）、吸烟（11%）、肥胖（5%）、不健康饮食（29%）和过量饮酒（13%） 。

大黄素可有效治疗结直肠癌，它能通过靶向血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）信号通路抑制 CRC 细胞增殖 。CRC 细胞中 VEGFR2、p - AKT 和 PI3K 的表达显著升高，促进细胞增殖和癌症进展 。大黄素结合 VEGFR2 的疏水口袋，抑制其二聚化，降低 HCT116 细胞和荷瘤小鼠体内 p - AKT 和 PI3K 的表达 。另一项研究表明，大黄素调节 Bcl - 2/Bax 比值和细胞色素 c，抑制 LOVO 结直肠癌细胞的增殖 。大黄素还可调节 ROS/p38/p53/Puma 信号通路，诱导人结直肠癌细胞 SW620 和 SW480 凋亡，并抑制这些细胞中的 Wnt 信号通路 。ACSL4 在结直肠癌的发展中起直接作用，可增加 VEGFR1 和 VEGFR2 的表达 。大黄素诱导的信号通路抑制 ACSL4 的激活，从而抑制 VEGF 分泌系统，抑制结直肠癌增殖 。在动物实验中，口服大黄素（AOM/DSS 模型中 40 或 80 mg/kg，ApcMin/+ 模型中 80 mg/kg，每周三次）显示出预防效果，可减小肿瘤大小和息肉数量，降低结肠微环境中促肿瘤的 M2 样巨噬细胞数量，减少结肠内 M2/M1 巨噬细胞比例（P<0.05） 。此外，大黄素可诱导铁死亡，抑制异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，通过 NCOA4 介导的铁蛋白自噬使 NF - κB 通路失活，从而诱导结直肠癌细胞发生铁死亡。

4.4 胰腺癌

胰腺癌（PC）是威胁生命的癌症，是美国癌症相关死亡的主要原因之一 。其确切病因尚不清楚，但与多种可改变和不可改变的风险因素相关，可改变因素包括肥胖、感染、饮食因素、饮酒、吸烟、胰腺炎和社会经济地位，不可改变因素包括性别、年龄、ABO 血型、种族、微生物群、糖尿病、遗传易感性和家族史 。

大黄素可直接抑制多种恶性肿瘤 。微小 RNA - 1271（miRNA 1271）通过阻止肿瘤细胞的上皮 - 间质转化（EMT）和诱导胰腺癌细胞凋亡，发挥广泛的肿瘤抑制作用 。大黄素对 miRNA 1271 的表达有积极影响，通过调节 EMT 机制支持肿瘤细胞凋亡 。表皮生长因子受体（EGFR）的过表达与肿瘤形成、进展和恶化密切相关，90% 的胰腺癌与之相关 。虽然靶向 EGFR 的抑制剂是控制疾病的有效方法，但 EGFR 抑制剂的耐药性使治疗具有挑战性 。大黄素可增强 EGFR 抑制剂对胰腺癌的抗癌效果，通过阻断 STAT3 信号通路促进阿法替尼诱导的细胞凋亡 。

载大黄素的脂质纳米胶囊（M - CS - E - LNC，甘露糖结合壳聚糖包被的大黄素纳米胶囊）用于治疗重症急性胰腺炎，大黄素纳米胶囊可上调肉碱棕榈酰转移酶 1 蛋白，促进细胞内长链脂肪酸转运，导致巨噬细胞向 M2 表型极化，减少巨噬细胞中炎症介质的数量 。一种基于大黄素的新型药物递送系统（MVs - UiO - ED，负载大黄素的膜包被 UiO - 66 - NH?纳米颗粒）用于小鼠急性胰腺炎模型的治疗，可降低血清中脂肪酶和 α - 淀粉酶的水平，这两种酶是胰腺炎严重程度的重要标志物，同时减轻胰腺组织损伤，支持其对急性胰腺炎的治疗作用 。

4.5 肝癌

肝脏是人体重要的解毒器官，持续暴露于病毒、酒精、生物转化代谢产物和胆汁淤积中，易引发肝脏炎症和损伤，长期损伤可导致慢性肝病 。

大黄素对多种癌细胞系具有抗增殖和诱导凋亡的作用 。在肝癌中，大黄素诱导 HepG2 细胞凋亡，使其停滞在 G1 期 。它激活 CASPASE - 8 和 CASPASE - 9，促使细胞色素 c 从线粒体释放到细胞质中，同时提高 p53 蛋白水平，降低 HepG2 细胞中 NF - κB/p65 水平，这两个调节因子可能在大黄素诱导的 HepG2 细胞凋亡中起重要作用 。大黄素在治疗肝癌（HCC）方面前景良好，可抑制 HCC 细胞的生长和运动，靶向 CD44?肝癌细胞，抑制其增殖 。在治疗肝脏疾病方面，大黄素可减少胶原蛋白合成，抑制氧化应激，预防肝纤维化，抑制 TGF - β/Smad 通路和肝星状细胞（HSCs）增殖，促进 HSCs 凋亡 。它还调节肝脏脂质代谢，抑制脂质氧化和胆固醇合成，预防非酒精性脂肪肝 。大黄素通过诱导线粒体凋亡途径抑制肝癌细胞生长 。此外，大黄素抑制转录活性和甾醇调节元件结合蛋白 - 2，抑制胆固醇生物合成和致癌蛋白激酶 B（AKT）信号通路，使 STAT3 和致癌转录因子失活 。大黄素对基于索拉非尼的肝癌治疗具有增敏作用，显著增强索拉非尼对肝癌细胞（包括 HepG2、Hep3B、Huh7、SK - HEP - 1 和 PLC/PRF5）的抗癌效果，二者协同增加肝癌细胞凋亡和细胞周期在 G1 期的阻滞 。

5. 纳米技术与大黄素的协同作用

大黄素的药代动力学限制影响其生物利用度和生物活性，限制了其治疗应用 。基于纳米技术的药物载体研究旨在克服这些障碍 。植物化学物与纳米技术协同使用，在对抗癌症生长方面展现出更好的治疗前景 。大黄素（EMO）是蒽醌衍生物，毒性较低且成本较低，与纳米级分子结合时，可增强其生理特性，产生联合效应，实现靶向治疗 。

例如，负载大黄素的硬脂酸接枝壳聚糖寡糖纳米胶束（CSO - SA - EMO）显著增强了对胃癌细胞的抗癌特性 。CSO - SA - EMO 使 MGC803 和 BGC823 细胞停滞在 G2/M 期，通过 HE 染色、肿瘤体积测量和 TUNEL 检测证实了其对胃癌细胞的抗肿瘤作用，且在体内具有良好的靶向性 。

胰腺癌因缺乏典型症状难以治疗 。大黄素与磁性纳米颗粒结合，可实现胰腺癌的靶向治疗 。负载 Cy7 - NHS 酯活化 PEG 包被 Fe?O?（Fe?O? - PEG - Cy7 - EMO）纳米颗粒在体外和体内均具有靶向性，对 BxPC - 3 细胞的抑制作用更强，且对正常胰腺细胞的吞噬能力低于胰腺癌细胞 。在胰腺癌荷瘤小鼠模型中，Fe?O? - PEG - Cy7 - EMO 纳米颗粒显示出潜在的治疗效果，体内组织学分析表明其对心脏、肝脏、肾脏和肺无病理变化，安全性良好 。多项研究表明，纳米颗粒与大黄素结合在治疗胃肠道癌症方面比单独使用大黄素或纳米颗粒更有效 。

6. 大黄素的安全性

基于动物实验数据，大黄素通常被认为是安全的药物 。例如，近期研究表明，亚慢性（12 周）口服最大剂量 80 mg/kg 体重或腹腔注射 40 mg/kg 体重的大黄素，对小鼠的肝脏、结肠、肠道或心血管系统无明显损害 。由于大黄素在富含大黄素的植物（如大黄和芦荟）中有长期的人类使用历史，其分子被认为是无害或安全的 。

然而，高剂量的大黄素也有不良反应的报道 。当大黄素剂量高于 500 - 1500 mg/kg 体重时，可能会导致毒性，如肝毒性和炎症 。在 Sprague - Dawley 大鼠实验中，高剂量大黄素在肝细胞中积累，阻碍 FADH 或 NADH 从细胞质转移到线粒体，激活线粒体凋亡，导致肝脏损伤 。目前大多数大黄素毒性研究基于过量剂量（远高于治疗所需水平），因此需要在人体和实验动物中对大黄素的治疗剂量进行更深入的评估 。

7. 最新趋势与未来展望

大黄素通过多种机制发挥强大的抗癌作用，包括抑制细胞增殖、激活凋亡通路、抑制肿瘤血管生成和转移过程 。文献报道了联合治疗在多种疾病（如急性胰腺炎、肥胖、骨疾病和癌症）中的应用 。联合治疗可降低耐药性和副作用的风险，增强药物疗效 。近期研究显示，大黄素或其类似物与其他治疗化合物联合使用，在治疗多种癌症方面具有更高的潜力 。

了解肿瘤微环境、癌症进展和免疫耐药之间的复杂关系，对于制定针对所有胃肠道实体瘤的最佳治疗策略至关重要 。未来，预计大黄素的靶向递送能以可预测和可重复的方式有效治疗胃肠道癌症 。开发先进的药物纳米制剂对于提高大黄素的生物利用度至关重要 。将大黄素的抗癌特性转化为临床应用，需要进一步开展从临床前到临床的研究，评估其安全性 。大黄素作为治疗胃肠道癌症的有前景的天然化合物，值得进一步研究，以推动胃肠道癌症治疗新策略的发展。基于目前的证据，大黄素是一种具有巨大未来治疗应用潜力的生物分子 。

8. 结论

近年来，随着全球癌症发病率和死亡率的惊人上升，替代治疗方法不断增加 。尽管人们不断努力扩展传统医疗手段（如放疗、化疗、免疫疗法和手术）的应用范围，但营养保健品的研究也产生了重要影响 。近期研究表明，大黄素对胃肠道癌症的进展有显著影响 。多项研究表明，大黄素抑制炎症、血管生成、增殖、肿瘤发生相关的通路，还可诱导线粒体介导的细胞凋亡 。在体内和体外针对肿瘤进展的研究中，大黄素取得了令人鼓舞的结果 。大黄素在低剂量下的代谢和吸收特性良好，且毒性不明显 。大黄素作为传统化疗辅助治疗的潜力在于其能够增强纳米颗粒的疗效 。总之，大黄素在治疗胃肠道癌症方面具有很大潜力，应进一步探索 。它可<