多组学解析 CCNB1、PLK1 和 HPSE 在乳腺癌进展中的作用：对预后和免疫治疗的意义

《Discover Oncology》：Multi-omics insights into the roles of CCNB1, PLK1, and HPSE in breast cancer progression: implications for prognosis and immunotherapy

为探究乳腺癌发展机制及寻找有效治疗靶点，研究人员开展了关于 CCNB1、PLK1 和 HPSE 在乳腺癌进展中作用的多组学研究。结果发现这三个基因与乳腺癌细胞增殖、免疫逃逸、预后相关。该研究为乳腺癌治疗提供新方向和潜在靶点。

　　乳腺癌作为全球女性中最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的健康。2020 年，全球有 230 万新诊断病例，其死亡率在女性癌症相关死亡中占比达 15.5%。目前的治疗策略虽多样，但由于缺乏有效的早期筛查方法，部分患者确诊时已处于晚期，预后较差，III 期患者 5 年生存率为 75%，IV 期仅为 29%。因此，探索乳腺癌发生发展的分子机制并找到靶向治疗方法迫在眉睫。广西医科大学第一附属医院、大连理工大学等机构的研究人员针对这一问题展开研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员运用了多种技术方法。数据方面，从 TCGA、GEO 等数据库获取乳腺癌转录组数据、基因表达阵列数据和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据等；实验技术上，通过对患者肿瘤及癌旁组织进行多组学分析，包括转录组学、蛋白质组学、DNA 甲基化分析等，还进行了免疫浸润分析和功能实验，如 siRNA 转染、细胞活力检测（CCK-8）、集落形成实验等。

研究结果如下：

1. 基因表达与相关性：CCNB1、PLK1 和 HPSE 在乳腺癌各亚型中的表达均高于正常组织。CCNB1 和 PLK1 呈强正相关，HPSE 与它们也存在正相关。
2. 差异表达基因与功能富集：根据基因表达水平将患者分组后分析，发现 CCNB1 和 PLK1 高表达激活细胞增殖相关通路，如 “细胞周期”“DNA 复制”“p53 信号通路”；HPSE 高表达激活免疫炎症相关通路。且这三个基因在 TP53 突变的乳腺癌患者中显著高表达。
3. 甲基化与预后：乳腺癌组织中 CCNB1 和 HPSE 的 DNA 甲基化水平显著升高，PLK1 则降低。多个与这三个基因相关的 CpG 岛甲基化水平与患者预后相关。
4. 基因改变与生存：PLK1 基因改变频率最高，其改变可提高乳腺癌患者无复发生存率（RFS）。
5. 基因表达与预后关系：CCNB1、PLK1 和 HPSE 高表达的乳腺癌患者总生存率较差，构建的多变量 Cox 回归模型可有效预测患者生存概率。
6. 对免疫浸润的影响：HPSE 高表达与高免疫评分显著相关，CCNB1 和 PLK1 高表达影响肿瘤浸润免疫细胞的组成。
7. 与免疫检查点的关系：HPSE 表达与抗 PD-1 和抗 CTLA4 治疗显著相关，高表达 HPSE 的患者可能对免疫治疗反应更好。
8. 单细胞分析结果：scRNA-seq 显示 CCNB1 和 PLK1 在肿瘤组织的增殖细胞亚群中高表达，HPSE 在髓样亚群等免疫相关细胞中高表达。且 CCNB1 和 PLK1 与恶性上皮细胞增殖和免疫抑制相关。
9. 细胞增殖实验验证：通过 siRNA 沉默 PLK1 和 CCNB1，显著降低了乳腺癌细胞的增殖和集落形成能力，且三者之间存在潜在的调控关系。

研究结论和讨论部分指出，CCNB1、PLK1 和 HPSE 在乳腺癌组织中高表达，它们通过相互调节，在细胞增殖、免疫逃逸和表观遗传调控中发挥重要作用。这些基因的异常表达与乳腺癌患者预后不良相关，可作为潜在的预后生物标志物和治疗靶点。此外，它们与肿瘤免疫微环境的关系为免疫治疗提供了新的视角，有助于进一步理解乳腺癌的发病机制，为开发更有效的治疗策略奠定了基础 。