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本文综述了表观遗传组蛋白修饰在肾脏疾病中的作用。组蛋白修饰（如甲基化、乙酰化等）通过改变染色质结构调控基因表达。其在糖尿病肾病（DKD）、慢性肾病（CKD）等疾病进程中意义重大，靶向相关机制有望带来新疗法，但仍面临挑战。
### 表观遗传学与肾脏疾病的紧密联系
在生命科学的微观世界里，基因表达调控就像一场精妙复杂的交响乐，而表观遗传学则是其中关键的指挥者。表观遗传学，指的是那些不涉及 DNA 序列改变，却能调控基因表达的机制，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNAs 这几种 “神秘力量” 。这些机制就如同给基因加上了各种 “小标签”，能根据环境因素的变化，灵活调整基因的活性，从而在许多复杂疾病的发生、发展过程中发挥着至关重要的作用。在肾脏疾病领域，表观遗传学同样掀起了不小的波澜。糖尿病肾病（DKD）、慢性肾病（CKD）以及高血压等疾病，都和表观遗传机制有着千丝万缕的联系。而且，表观遗传变化还能像细胞的 “记忆” 一样被保留下来，这种 “表观遗传记忆” 对慢性疾病的长期发展有着深远影响。例如，高血糖这种初始刺激，会诱导组蛋白发生修饰，改变染色质结构，这些变化就像细胞记住的 “小秘密”，作为表观遗传记忆存储在细胞内。当再次受到刺激时，细胞就能凭借这份记忆，通过转录因子与相关基因的结合，快速做出反应，增强下游基因的表达。不过，在疾病状态下，这份 “记忆” 有时也会成为治疗的阻碍，导致疾病对治疗产生抵抗。
神奇的组蛋白修饰
在细胞这个小小的 “工厂” 里，组蛋白是一群不可或缺的 “建筑工人”。它们包括核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）和连接组蛋白（H1、H5），是一类高度保守、带正电荷的碱性蛋白质，肩负着包装 DNA 的重要使命。组蛋白与带负电荷的 DNA 通过静电相互作用，将长长的 DNA 紧密缠绕，组织成一种高度浓缩、有序的染色质单位 —— 核小体。每个核小体就像是由 DNA “缠绕” 在核心组蛋白八聚体上形成的 “小包裹”，这个八聚体包含两个 H2A - H2B 二聚体和一个 H3 - H4 四聚体。
组蛋白修饰则像是给这些 “建筑工人” 穿上了各种特殊的 “衣服”，是对核心组蛋白进行的多种共价翻译后修饰。这些修饰类型丰富多样，有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO 化、瓜氨酸化、生物素化、巴豆酰化和 ADP - 核糖基化等。这些修饰主要发生在组蛋白的氨基末端，它们能像神奇的 “魔法棒” 一样，改变染色质的结构，还能为转录调节因子提供特定的 “停靠位点”，从而对基因表达起到促进或抑制的作用。根据功能不同，参与组蛋白修饰的因子被分为 “书写者”（如组蛋白乙酰转移酶、甲基转移酶）、“擦除者”（如去乙酰化酶、去甲基化酶）和 “阅读者”（虽然不直接修饰表观遗传密码，但在解读、稳定表观遗传信息以及招募效应蛋白到特定基因位点方面发挥关键作用）。而且，不同的组蛋白修饰标记，还能将染色质划分成沉默的异染色质和活跃的常染色质，在染色体浓缩和高级染色质组织构建中扮演着不可或缺的角色。
组蛋白乙酰化：染色质的 “解锁钥匙”
组蛋白乙酰化是目前研究最为广泛深入的组蛋白修饰之一。它就像是一把能打开染色质 “锁” 的钥匙，由组蛋白乙酰转移酶（HATs）来 “掌控”。HATs 会将带负电荷的乙酰基（COCH?）转移到核心组蛋白的赖氨酸残基上，中和赖氨酸的正电荷。这一中和作用使得染色质结构变得松散、开放，就像打开了一扇扇门，让转录因子能够轻松进入，与 DNA 结合，进而促进转录过程的发生。此外，乙酰化的组蛋白残基还能作为转录共激活因子的 “停靠站”，进一步推动转录的进行。不过，这种乙酰化修饰是可逆的，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）就是负责 “关闭这扇门” 的 “管理员”。HDACs 分为四类：I 类（HDAC1、2、3、8），它们在细胞核中广泛表达，对细胞的生存和增殖至关重要，其中 HDAC8 还分布在细胞质中，与细胞膜有所关联；II 类（HDAC4、5、6、7、9、10），这类又可细分为 IIa 和 IIb 亚类，在不同组织中可能发挥着特异性的作用，并且在细胞核和细胞质中都有分布；III 类（sirtuins，SIRT1 - 7），这一类比较特殊，其催化活性依赖于 NAD?，与需要锌离子作为活性辅助的 I、II、IV 类 “经典” HDACs 区分开来；IV 类则只有 HDAC11 这一个成员。每一类 HDAC 及其亚型都有着独特的底物、细胞定位和生物学功能，在调控基因表达和各种细胞活动中都发挥着关键作用。
组蛋白甲基化：转录的 “多功能开关”
组蛋白甲基化是另一种重要的修饰方式，它就像是一个 “多功能开关”，能根据不同的修饰位点和程度，调控基因的转录。在这个过程中，甲基基团（CH?）在组蛋白甲基转移酶（HMTs）的作用下，被添加到核心组蛋白的赖氨酸或精氨酸残基上，S - 腺苷甲硫氨酸则作为甲基供体为这个过程提供 “原料”。HMTs 家族中的蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）和赖氨酸甲基转移酶（KMTs）是主要的 “执行者”。赖氨酸和精氨酸的侧链都能经历多次甲基化修饰，比如赖氨酸残基可以在其 ε - 氨基上发生单甲基化、二甲基化或三甲基化（像 H3K4me2、H3K4me3 这样的标记），精氨酸则可以在其胍基上发生单甲基化或对称、不对称的二甲基化。与组蛋白乙酰化改变组蛋白电荷的方式不同，组蛋白甲基化主要是为转录因子搭建一个 “停靠平台” 。不过，这个 “开关” 的功能比较复杂，它究竟是促进还是抑制转录，取决于具体修饰的氨基酸残基以及甲基化的程度。一般来说，H3 赖氨酸 4（H3K4）、H3K36 和 H3K79 的甲基化通常与转录激活相关，而 H3K9、H3K27 和 H4K20 的甲基化则往往和转录抑制联系在一起。当不需要这些甲基标记时，组蛋白去甲基化酶，比如胺氧化酶 - 赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD1，也叫 KDM1A），就会发挥作用，将甲基基团去除。另外，蛋白精氨酸脱亚氨酶（PADs 或 PADIs）还能把精氨酸和单甲基化的精氨酸残基转化为瓜氨酸。总之，组蛋白甲基化通过不同的修饰组合，为转录因子的结合创造了一个多样化的平台，根据不同的修饰位点、状态以及细胞所处的生物学环境，精准地调控基因表达。
其他组蛋白修饰：崭露头角的 “潜力股”
除了乙酰化和甲基化这两种 “明星” 修饰外，组蛋白的磷酸化、泛素化和糖基化等修饰也受到了广泛关注。这些修饰主要发生在丝氨酸、苏氨酸和精氨酸等残基上，同样在基因表达调控中发挥着重要作用。近年来，一些新兴的修饰类型，如组蛋白巴豆酰化和乳酰化，也逐渐走进了科研人员的视野。研究发现，它们可能在肾脏疾病的发生发展过程中扮演着重要角色，正吸引着越来越多的研究者去探索其中的奥秘。
组蛋白修饰在肾脏疾病及表观遗传记忆中的关键作用
攻克糖尿病肾病（DKD）的新希望
糖尿病肾病（DKD）的发生和发展是一个复杂的过程，既受到遗传因素的影响，也离不开环境因素的 “推波助澜”，而表观遗传机制在其中扮演着重要角色。在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病小鼠模型中，科研人员发现了一个有趣的现象：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族中的 SIRT1 表达减少。但当在肾小管中特异性地过表达 SIRT1 时，它会像一个 “小卫士” 一样，通过去乙酰化作用激活 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1），进而使编码肾小球足细胞间粘附蛋白 Claudin - 1 的 Cldn1 基因发生 DNA 甲基化。这种表观遗传修饰就像给 Claudin - 1 基因的表达 “踩了刹车”，使得 Claudin - 1 的表达降低，最终有效减轻了蛋白尿症状。这一发现揭示了足细胞和近端小管之间可能通过表观遗传调控进行 “对话”。
在糖尿病的治疗过程中，有一个现象引起了人们的注意，那就是 “代谢记忆”。即使通过饮食或药物干预使血糖得到了控制，但患者未来发生 DKD 的风险依然较高。这一现象与 “表观遗传记忆” 之间似乎存在着某种神秘的联系。研究发现，在 DKD 患者中，即使后续血糖得到了良好控制，与 DKD 相关的基因却依然持续表达。对 2 型糖尿病患者和非糖尿病个体的肾近端小管上皮细胞进行基因表达、DNA 甲基化和染色质可及性分析后发现，2 型糖尿病患者的近端小管上皮细胞存在持续的 DNA 甲基化和染色质变化。然而，这些变化背后的分子机制还如同隐藏在迷雾中，尚未完全被揭示。因此，全面深入地研究导致基因持续表达的表观基因组变化及其相关机制，或许能为开发消除表观遗传记忆、阻止 DKD 进展的新疗法提供关键线索。此外，对 DKD 患者肾脏活检样本进行 DNA 甲基化分析发现，甲基化区域主要集中在对肾功能至关重要的转录因子增强子区域，并且这些区域富含转录因子的结合基序。表观基因组关联研究（EWAS）在探究与各种疾病相关的表观遗传记忆方面展现出了巨大潜力。例如，对阿尔茨海默病的 EWAS 研究发现了不同脑区与疾病相关的差异甲基化区域；对早产儿的研究也确定了许多与胎龄相关的 DNA 甲基化区域，这些区域可能是潜在的表观遗传记忆位点。因此，EWAS 有望为 DKD 的个性化治疗开辟新的道路，为逆转与 DKD 相关的表观遗传记忆带来希望。
对抗慢性肾病（CKD）的新征程
在慢性肾病（CKD）的研究领域，表观遗传机制同样备受关注。2010 年的一项开创性研究发现，DNA 甲基转移酶 DNMT1 对编码 Ras 抑制剂的 Rasal1 基因启动子进行甲基化修饰，就像给 Rasal1 基因 “戴上了枷锁”，使得肾成纤维细胞被激活，进而促进了肾纤维化的发生。另一项研究则表明，抗纤维化因子骨形态发生蛋白 7（BMP7）能像一个 “开锁匠”，通过 TET3 这种去甲基化酶介导的去甲基化作用，解除基因的 “束缚”，抑制肾纤维化。此外，在研究中还发现，当敲除足细胞特异性转录因子 KLF4 后，小鼠在给予阿霉素后蛋白尿症状会加剧。但如果恢复 KLF4 的表达，就能降低肾小足蛋白（nephrin，一种重要的裂孔隔膜成分）启动子的 DNA 甲基化水平，从而改善蛋白尿症状。
急性肾损伤（AKI）可不是一个简单的 “过客”，它有时会像一颗隐藏的 “定时炸弹”，即使表面上看起来已经恢复，但随着时间的推移，它可能会逐渐进展为 CKD，最终导致终末期肾病。大量研究表明，表观遗传机制在 AKI、CKD 以及 AKI 向 CKD 的转变过程中都发挥着重要作用。比如，在 2008 年的一项研究中发现，在肾缺血 - 再灌注损伤（IRI）导致的 AKI 过程中，组蛋白乙酰化会发生动态变化。严重的单侧缺血会暂时降低近端小管细胞中 H3 的乙酰化水平，这可能是由于组蛋白乙酰转移酶活性下降导致的。不过，在再灌注后，H3 的乙酰化水平会恢复，同时诱导 BMP7 的表达，BMP7 对于肾脏的修复至关重要，这一过程部分归因于 HDAC5 的选择性下调。
科研人员在组蛋白甲基化与肾纤维化的研究方面也取得了不少成果。组蛋白甲基转移酶 SET7/9 就像一个 “勤劳的工匠”，它不仅能对组蛋白 H3 的赖氨酸 4（H3K4）进行甲基化修饰，还能作用于 p53、雌激素受体 α、Yes 相关蛋白（YAP）、转录起始因子 TAF - 10 和信号转导及转录激活因子 3（STAT3）等非组蛋白蛋白。近期研究发现，SET7/9 介导的 H3K4 甲基化与肾脏疾病密切相关。在癌症研究中，人们观察到不仅特定区域的组蛋白修饰会发生变化，整体的组蛋白修饰状态也会改变。而在肾衰竭领域，目前发现的大多数组蛋白修饰变化主要集中在特定的基因区域。转化生长因子 β1（TGF - β1）诱导的细胞外基质（ECM）相关基因上调，就与 H3K4me1/2/3 以及 SET7/9 表达的增加有关。SET7/9 还能促进 Smad3 的激活，在 TGF - β1 的刺激下，激活的 Smad3 会像一个 “指挥官”，驱动肾成纤维细胞的活化。研究人员通过使用选择性 SET7/9 抑制剂辛二酰亚胺（sinefungin）或针对 SET7/9 的小干扰 RNA（siRNA）进行实验发现，在单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型中，肾纤维化得到了缓解，表现为间充质标志物和 ECM 蛋白的表达下降。sinefungin 还能抑制 TGF - β1 诱导的培养肾上皮细胞和肾间质成纤维细胞中 α - 平滑肌肌动蛋白的表达。此外，抑制 SET7/9 会降低纤维化相关基因启动子上 H3K4 的单甲基化水平，这直接证明了 SET7/9 对这些基因的调控作用。值得一提的是，研究人员还发现 SET7/9 的表达与 IgA 肾病和膜性肾病患者肾脏间质纤维化的程度呈正相关。
另一个组蛋白修饰酶 G9a，能诱导 H3K9 发生单甲基化和二甲基化，这两种修饰是染色质的抑制性标记。G9a 在肾纤维化过程中也发挥着重要作用。TGF - β1 能激活 G9a 的活性，在癌细胞中，G9a 的激活会促进上皮 - 间质转化。在肾纤维化小鼠模型中，G9a 的表达会升高。使用针对 G9a 的 siRNA 和特异性抑制剂 BIX01294 进行实验发现，抑制 G9a 能减少成纤维细胞的活化、ECM 蛋白的积累以及 H3K9 的甲基化，同时还能增加 klotho 蛋白的表达。在体外实验中，BIX01294 能减轻 TGF - β1 诱导的肾上皮细胞纤维化变化以及 klotho 蛋白的下调，直接影响 klotho 基因启动子上 H3K9 的单甲基化水平。组蛋白修饰除了对核心组蛋白（H2A、H2B、H3 和 H4）进行化学修饰外，还包括用 H2AX 和 H2AZ 等变体替代经典组蛋白。研究人员对组蛋白变体 H3.3 及其伴侣蛋白组蛋白细胞周期调控缺陷同源物 A（HIRA）在 UUO 诱导的肾纤维化中的作用进行了评估。发现在 UUO 小鼠中，H3.3 和 HIRA 的水平会升高。在 TGF - β1 刺激的 NRK - 52E 细胞中，敲低 HIRA 会降低 H3.3 的表达，减轻纤维化程度。染色质免疫沉淀分析还显示，HIRA 与 H3.3 在激活的纤维化相关基因启动子上共定位。在甲基乙二醛诱导的腹膜纤维化小鼠模型以及腹膜透析患者腹透液分离出的非黏附细胞中，也观察到 SET7/9 和 G9a 表达增加。分别用 sinefungin 和 BIX01294 抑制 SET7/9 和 G9a 后，腹膜胶原蛋白沉积减少，腹膜功能得到改善，同时 H3K4me1 和 H3K9me1 水平也降低。
此外，AKI 的 “记忆” 被认为在 CKD 的进展中起到了推动作用。AKI 导致的肾脏缺氧会通过表观遗传变化，诱导肾小管上皮细胞中炎症和促纤维化基因的表达，这种现象被称为 “缺氧记忆” 。它会激活巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞，参与组织再生、瘢痕形成过程，最终导致肾小管间质纤维化。近年来，根据基因表达控制变化的持续性，将导致 AKI 向 CKD 转变的表观遗传记忆分为 “驱动” 记忆和 “启动” 记忆。“驱动” 记忆会持续改变基因表达，激活纤维化基因或抑制肾脏保护基因，从而推动疾病进展，这可能是损伤后肾小管细胞修复不良出现炎症和纤维化表型的原因。而 “启动” 记忆则在看似已修复的肾小管细胞中积累，在没有明显持续表型变化的情况下，当再次发生 AKI 时，它会增强促纤维化基因的表达，产生累积效应，对伤口愈合产生影响。目前，科研人员正聚焦于积累与肾纤维化和表观遗传记忆相关的 SET7/9 研究数据。
衰老与肾脏疾病的隐秘关联
衰老被公认为是 CKD 的一个重要风险因素，而表观遗传机制在这一过程中扮演着关键角色<
