大脑对代谢状态的感知调控循环单核细胞：揭示免疫与代谢关联新机制

为探究禁食影响免疫细胞动员和效应功能的潜在机制，研究人员以小鼠为对象，开展大脑感知饥饿和饱腹感对免疫细胞动态影响的研究。结果发现下丘脑 AgRP 神经元可调控循环 Ly6CHi单核细胞，这一发现揭示了大脑介导的外周免疫调控机制。

　　在生命的奇妙旅程中，代谢与免疫就像紧密相连的伙伴，相互影响着机体的健康。一直以来，人们都知道生物体的代谢状态会对免疫功能产生重要影响，比如禁食和进食状态的改变，会深刻影响免疫细胞的动员和效应功能。然而，背后的具体机制却如同隐藏在迷雾中的宝藏，令人难以捉摸。传统观点认为，免疫细胞的动态变化是由营养物质水平的改变所驱动的，可多数研究却无法将实际的能量状态，与和进食行为及能量平衡相关的神经元反应、大脑功能区分开来。

为了揭开这层神秘的面纱，来自国外的研究人员踏上了探索之旅。他们以小鼠为研究对象，聚焦于大脑中控制饥饿和饱腹感的关键神经元，试图弄清楚大脑对能量状态的感知，究竟是如何影响外周免疫细胞的。经过不懈的努力，研究人员取得了重要突破，相关成果发表在《Science Immunology》上。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。他们通过基因编辑构建了多种转基因小鼠模型，如 AgRP-Dq、AgRP-TeTLC 等，实现对特定神经元活动的精准调控。利用化学遗传学和光遗传学技术，分别通过给予药物（如 CNO）和光照刺激，人为地激活或抑制神经元。借助流式细胞术来分析血液和骨髓中不同免疫细胞的数量及比例，运用酶联免疫吸附测定法检测血浆中 CCL2 和皮质酮等物质的水平，还通过免疫荧光染色、Western blotting 以及基因表达分析等技术，从分子层面深入探究相关机制。

研究结果如下：

1. 激活饥饿促进型 AgRP 神经元减少循环 Ly6C^Hi单核细胞：研究人员利用表达刺激型化学遗传受体 hM3Dq 的小鼠（AgRP-Dq），通过注射药物 CNO 激活 AgRP 神经元。结果发现，激活后的小鼠循环 Ly6C^Hi经典单核细胞数量显著减少，这一现象与自然 20 小时禁食的效果相似，且该效应具有选择性，其他主要白细胞类别不受影响。同时，骨髓中 Ly6C^Hi单核细胞数量有所增加，表明其进入循环减少或发生骨髓归巢。而激活饱腹促进型 POMC 神经元则会增加循环 Ly6C^Hi单核细胞数量。此外，当同时给予食物和激活 AgRP 神经元时，循环 Ly6C^Hi单核细胞数量不会增加，这表明大脑关键回路的活动对循环 Ly6C^Hi单核细胞水平的调控，比实际的系统营养可用性更为重要。
2. AgRP 神经元活动是调节循环 Ly6C^Hi单核细胞所必需的：研究人员通过在 Agrp^CRE小鼠中表达破伤风毒素轻链（TeTLC）沉默 AgRP 神经元。结果显示，在 20 小时禁食后，AgRP-TeTLC 小鼠循环 Ly6C^Hi单核细胞数量比对照组更高，这表明 AgRP 神经元活动对于禁食诱导的循环 Ly6C^Hi单核细胞减少是必要的。在自由进食条件下，AgRP 神经元活动在昼夜节律的夜间阶段来临前逐渐增加，而循环 Ly6C^Hi单核细胞数量呈现相反的节律变化。AgRP-TeTLC 小鼠在夜间阶段开始时，循环 Ly6C^Hi单核细胞数量更高，这突出了 AgRP 神经元的自然活动对循环 Ly6C^Hi单核细胞昼夜节律的重要调节作用。
3. 下丘脑 - 肝脏轴通过交感调节肝 mTOR 信号控制循环 Ly6C^Hi单核细胞水平：研究人员发现，激活 AgRP 神经元会降低血浆 CCL2 水平，而给予重组 CCL2 可减弱 AgRP 神经元激活导致的循环 Ly6C^Hi单核细胞减少。激活 AgRP 神经元还会降低肝脏和骨髓中 Ccl2 mRNA 表达，同时减少肝脏 mTOR 活性。通过构建携带 floxed Tsc1基因的 Agrp^CRE小鼠，并敲低肝脏 Tsc1 表达以维持 mTOR 活性，研究人员发现这会减弱 AgRP 神经元激活对循环 CCL2 水平和 Ly6C^Hi单核细胞数量的影响。此外，给予交感促进剂 PEGyAMPH 可阻止 AgRP 神经元激活诱导的肝脏 mTOR 活性抑制，并减弱循环 Ly6C^Hi单核细胞的减少，这表明交感神经张力在 AgRP 神经元活动、肝脏 mTOR 信号和单核细胞动态之间的相互作用中起着重要作用。
4. 神经和内分泌途径协同作用使 Ly6C^Hi单核细胞数量与能量状态相匹配：研究人员针对表达黑色素皮质素 4 受体（MC4R）的下丘脑室旁核神经元（MC4R^PVN）展开研究，通过化学遗传学抑制这些神经元，发现虽然会增加进食，但单独抑制不足以减少循环 Ly6C^Hi单核细胞。激活 AgRP 神经元会增加循环皮质酮水平，而阻断糖皮质激素受体（GR）信号会阻止 AgRP 神经元激活诱导的循环 Ly6C^Hi单核细胞减少。给予低剂量皮质酮模拟禁食时的血浆水平，单独使用无免疫调节作用，但与抑制 MC4R^PVN神经元联合使用时，会减少循环 Ly6C^Hi单核细胞，这揭示了 AgRP 神经元下游的协同作用框架，即 MC4R^PVN神经元抑制和 GR 激活协同作用，将循环免疫细胞动态与系统能量状态相耦合。

研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了编码饥饿和饱腹感的神经回路能够强有力地调节外周免疫细胞水平，改变了以往认为白细胞动态直接由系统营养水平驱动的观点，确立了大脑介导的将血液单核细胞水平与代谢状态相匹配的主导机制。AgRP 神经元通过自主神经途径调节肝脏对代谢状态的感知，调控单核细胞趋化因子 CCL2 的循环水平，同时释放内源性糖皮质激素，二者协同作用调节免疫。此外，研究还发现禁食时间长短会导致不同程度的免疫抑制，AgRP 神经元激活程度与免疫抑制效果相关。该研究成果为理解代谢与免疫的相互作用提供了新视角，在肥胖、营养不良相关疾病以及恶病质等临床治疗方面具有潜在意义。然而，研究也存在一定局限性，如未明确生理范围内皮质酮发挥允许作用的具体位点，实验方法难以完全模拟生理条件下激素和神经元的自然变化。但这些局限性并不影响整体结论，为后续研究指明了方向。