综述：微卫星高度不稳定 / 错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）癌症的流行病学、发病机制、生物学特征及不断演变的治疗策略

《Nature Reviews Clinical Oncology》：Epidemiology, pathogenesis, biology and evolving management of MSI-H/dMMR cancers

本文是一篇关于 MSI-H/dMMR 癌症的综述。DNA 错配修复缺陷（dMMR）导致微卫星高度不稳定（MSI-H），这类癌症在子宫内膜癌和结直肠癌中较为常见。文章探讨其流行病学、发病机制、生物学特性、临床诊断和治疗，还指出不同组织来源的 MSI-H/dMMR 癌症存在差异，值得一读。

　　

引言

在肿瘤研究领域，有一种特殊的分子表型备受关注，那就是微卫星高度不稳定 / 错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）。DNA 错配修复（MMR）系统本是细胞内的 “遗传卫士”，负责修正 DNA 复制过程中出现的错误，保证遗传信息传递的准确性。一旦 MMR 系统出现缺陷（dMMR），就会引发一系列连锁反应，其中一个重要表现就是微卫星区域变得不稳定，呈现出高度不稳定的状态（MSI-H） 。这一特殊的分子表型在多种肿瘤的发生、发展过程中扮演着关键角色，而且与肿瘤的预后、对各种抗癌治疗的反应都有着千丝万缕的联系。本文将全面且深入地探讨 MSI-H/dMMR 癌症的流行病学、发病机制、生物学特征、临床诊断以及治疗策略等方面的内容。

MSI-H/dMMR 癌症的流行病学

MSI-H/dMMR 表型在不同类型肿瘤中的发生率差异较大。在子宫内膜癌和结直肠癌中，这种表型的患病率相对较高。例如，在部分研究中，子宫内膜癌中 MSI-H/dMMR 表型的比例可达一定数值 ，结直肠癌中也占有相当的比例。然而，在其他一些肿瘤类型中，其发生率则相对较低。这种差异可能与不同肿瘤的起源细胞、组织微环境以及遗传背景等多种因素密切相关。

值得注意的是，在少数患者中，MSI-H/dMMR 癌症是由遗传因素导致的。在 Lynch 综合征的背景下，患者会遗传到致病性变异，进而引发 MSI-H/dMMR 癌症。Lynch 综合征作为一种遗传性疾病，对于家族遗传筛查有着极为重要的意义。但目前，遗传性 MSI-H/dMMR 癌症与散发性的同类癌症在生物学特性和临床行为上是否存在差异，仍有待进一步研究和明确。这一问题的解决，不仅有助于更精准地对患者进行诊断和治疗，还能为家族遗传风险评估提供更可靠的依据。

MSI-H/dMMR 癌症的发病机制

MMR 系统就像是细胞内的 “纠错小能手”，由多个蛋白组成，它们分工协作，共同维持着 DNA 复制的准确性。当 MMR 系统中的某些关键蛋白出现缺陷时，就如同 “纠错小能手” 罢工了一样，DNA 复制过程中产生的错误无法得到及时修正。这些未被修正的错误逐渐积累，最终导致微卫星区域出现不稳定，形成 MSI-H 表型。

在这个过程中，DNA 复制过程中碱基错配、插入或缺失等问题不断累积。正常情况下，MMR 蛋白能够识别并修复这些错误，但在 dMMR 的状态下，修复功能失效。例如，一些基因突变会导致 MMR 蛋白的结构或功能发生改变，使其无法正常与 DNA 结合并发挥修复作用。这些错误的积累进一步引发了一系列与肿瘤发生、发展相关的基因改变，为肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和转移提供了 “助力”。

MSI-H/dMMR 癌症的生物学特征

MSI-H/dMMR 癌症具有独特的生物学特征。由于 dMMR 导致的基因组高度不稳定，使得这类肿瘤的突变负荷显著增加，呈现出基因组超突变的状态。这种超突变现象就像是给肿瘤细胞披上了一件 “免疫激活外衣”，让肿瘤细胞变得高度免疫原性，吸引了大量免疫细胞的浸润。

从免疫角度来看，这些肿瘤细胞仿佛成为了免疫系统的 “眼中钉”，免疫系统会识别出肿瘤细胞上的异常抗原，进而启动免疫反应来攻击肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞也不会坐以待毙，它们会采取各种 “逃逸策略” 来躲避免疫系统的攻击。比如，肿瘤细胞可能会改变自身的抗原表达，或者分泌一些抑制免疫反应的因子，使得免疫系统难以发挥有效的杀伤作用。但总体而言，MSI-H/dMMR 癌症较高的免疫原性为免疫治疗提供了潜在的靶点和机会。

不同组织起源的 MSI-H/dMMR 癌症虽然有着共同的生物学基础，但也存在着组织特异性的特征。这些特征与肿瘤细胞的起源细胞和组织类型密切相关。例如，起源于子宫内膜的 MSI-H/dMMR 癌症和起源于结直肠的 MSI-H/dMMR 癌症，在细胞形态、代谢方式以及对治疗的反应等方面可能存在差异。这些差异可能会影响肿瘤的预后，也可能导致它们对免疫检查点抑制剂（ICIs）等治疗手段的敏感性不同。了解这些组织特异性特征，对于制定更加精准的个体化治疗方案至关重要。

MSI-H/dMMR 癌症的临床诊断

在临床实践中，准确诊断 MSI-H/dMMR 癌症对于制定合理的治疗方案至关重要。目前，有多种检测方法可用于判断肿瘤是否为 MSI-H/dMMR 表型。其中，常用的方法包括免疫组化（IHC）检测 MMR 蛋白的表达情况以及 PCR 检测微卫星状态。

免疫组化（IHC）检测通过使用特异性抗体来识别 MMR 蛋白，如果检测结果显示 MMR 蛋白表达缺失，那么就提示可能存在 dMMR。而 PCR 检测则是针对微卫星区域进行扩增和分析，根据微卫星区域的长度变化来判断是否为 MSI-H。此外，还有一些新一代的检测技术不断涌现，如二代测序（NGS）技术，它不仅能够检测微卫星状态，还能同时对多个基因进行测序，全面分析肿瘤的基因突变情况，为临床诊断提供更丰富、更准确的信息。

这些检测方法各有优缺点。免疫组化（IHC）检测操作相对简便、成本较低，但对于一些复杂的基因改变可能存在漏检的情况；PCR 检测灵敏度较高，但需要特定的引物和实验条件；二代测序（NGS）技术虽然能够提供更全面的信息，但成本较高，对技术和设备的要求也比较高。在实际应用中，临床医生往往会根据患者的具体情况、医院的设备条件以及检测目的等因素，综合选择合适的检测方法。

MSI-H/dMMR 癌症的治疗策略

随着对 MSI-H/dMMR 癌症生物学特征的深入了解，其治疗策略也在不断演变和发展。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为 MSI-H/dMMR 癌症的治疗带来了新的曙光。由于 MSI-H/dMMR 癌症具有高度免疫原性和免疫浸润的特点，免疫检查点抑制剂（ICIs）能够阻断免疫检查点蛋白，如程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）等，重新激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

在转移性 MSI-H/dMMR 癌症的治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）展现出了较高的敏感性，显著改善了患者的生存预后。多项临床试验结果表明，与传统的化疗等治疗方法相比，使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者，其无进展生存期和总生存期都得到了明显延长。而且，免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗效果不受肿瘤组织学类型的限制，具有组织学不可知的特点，这意味着无论肿瘤起源于何种组织，只要是 MSI-H/dMMR 表型，都有可能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益。

目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）在早期 MSI-H/dMMR 癌症的治疗中也逐渐崭露头角。对于一些早期患者，在手术切除肿瘤后，辅助使用免疫检查点抑制剂（ICIs），有望进一步降低肿瘤的复发风险，提高患者的治愈率。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗也并非完美无缺，部分患者可能会出现免疫相关的不良反应，如免疫性肺炎、免疫性肝炎等。因此，在使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗时，需要密切监测患者的不良反应，并及时进行相应的处理。

除了免疫检查点抑制剂（ICIs），其他治疗方法也在 MSI-H/dMMR 癌症的治疗中发挥着重要作用。传统的化疗药物在某些情况下仍然是有效的治疗选择，特别是对于一些无法耐受免疫治疗或者免疫治疗效果不佳的患者。此外，靶向治疗药物的研发也在不断推进，针对 MSI-H/dMMR 癌症相关的特定分子靶点，如一些与 DNA 损伤修复、细胞周期调控等相关的靶点，开发出了一系列靶向药物。这些靶向药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，为 MSI-H/dMMR 癌症的治疗提供了更多的选择。

在未来的治疗中，联合治疗策略可能会成为主流方向。将免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗药物、靶向药物或者其他免疫调节剂联合使用，有望发挥不同治疗方法的协同作用，进一步提高治疗效果，同时降低不良反应的发生率。例如，一些临床研究正在探索免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗药物治疗 MSI-H/dMMR 癌症的疗效，初步结果显示这种联合治疗方案能够提高患者的客观缓解率和生存率。

结论

MSI-H/dMMR 癌症作为一种具有独特生物学特征的肿瘤类型，在肿瘤研究和临床治疗领域都受到了广泛关注。从其流行病学特点到发病机制的深入解析，再到生物学特征的全面认识，以及临床诊断方法的不断完善和治疗策略的持续创新，我们对 MSI-H/dMMR 癌症的了解正在逐步加深。

然而，目前仍有许多问题有待进一步研究和解决。比如，遗传性和散发性 MSI-H/dMMR 癌症的生物学差异和临床行为差异还需要更多的研究来明确；不同组织起源的 MSI-H/dMMR 癌症在预后和对治疗的敏感性方面的差异机制还需要深入探索；如何更好地预测免疫检查点抑制剂（ICIs）等治疗方法的疗效，以及如何进一步优化联合治疗方案，提高治疗效果并降低不良反应等。

随着生命科学技术的不断进步和临床研究的深入开展，相信在未来，我们将能够更全面、更深入地了解 MSI-H/dMMR 癌症的奥秘，为患者提供更加精准、有效的治疗手段，最终改善患者的生存质量，延长患者的生存期。这不仅是肿瘤研究领域的重要目标，也是提高人类健康水平的关键所在。