老年抑郁症患者缰核功能连接的性别差异：解锁神经生物学新奥秘

《Translational Psychiatry》：Sex-specific habenular dysconnectivity in patients with late-life depression

为探究老年抑郁症（LLD）患者缰核功能连接（FC）的性别差异及其与认知功能的关系，研究人员对 114 名 LLD 患者和 75 名健康对照（HCs）进行研究。结果发现 LLD 患者缰核 sFC 和 dFC 存在性别特异性改变，且与认知功能相关。这为理解 LLD 性别差异提供了神经生物学依据。

　　在老龄化社会不断发展的当下，老年抑郁症（Late-life Depression，LLD）成为一个备受关注的重大健康问题。它如同隐藏在老年群体中的 “健康杀手”，不仅严重影响着老年人的生活质量，还与较高的死亡率、加速的认知衰退紧密相连。而且，LLD 患者在治疗过程中往往面临诸多难题，因为它常使共病医疗状况的管理变得更加复杂，导致健康结局更差，医疗资源的消耗也大大增加。

在研究领域，科学家们早已发现 LLD 患者存在大脑功能异常，涉及多个脑区和神经网络的变化，这些变化影响着情绪调节、奖赏处理和认知控制等重要功能。但令人困惑的是，LLD 患者大脑功能异常在性别方面的差异却一直没有得到清晰的解答。尽管在其他精神疾病中，大脑异常的性别差异已被反复证实，可 LLD 患者在这方面的研究却相对滞后。

与此同时，缰核（habenula）这个小小的上丘脑结构，逐渐走进了研究人员的视野。它在调节单胺能系统方面发挥着关键作用，与奖赏处理、厌恶学习以及认知灵活性等过程密切相关。而且，缰核功能障碍还被发现与抑郁症状和认知障碍有关。在健康人群中，已经观察到缰核连接存在性别差异，比如女性的缰核传入 / 传出流线计数比男性更多。可在 LLD 患者中，缰核功能连接（Functional Connectivity，FC）模式是否存在性别差异，以及这些差异与认知功能有怎样的关联，仍然是未解之谜。

为了揭开这些谜团，广州医科大学附属脑科医院的研究人员展开了一项深入的研究。他们招募了 114 名 LLD 患者和 75 名健康对照者（Healthy Controls，HCs），通过一系列严谨的实验，最终发现了重要的结论。这些发现为理解 LLD 患者的神经生物学机制提供了新的视角，也为未来开发更有针对性的诊断和治疗方法奠定了基础。该研究成果发表在《Translational Psychiatry》杂志上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在样本选取上，从广州社区和广州医科大学附属脑科医院招募参与者，确保样本的多样性和代表性。借助静息态功能磁共振成像（Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging，rs-fMRI）采集大脑数据，通过 DPABI_V3.0 软件在 SPM12 平台上对数据进行预处理，包括去除头动、空间标准化等一系列操作。利用基于种子点的全脑方法分析静态功能连接（Static Functional Connectivity，sFC），通过滑动窗口法评估动态功能连接（Dynamic Functional Connectivity，dFC），并运用多种统计分析方法探究诊断（LLD 与 HCs）和性别对 FC 的影响。

研究结果主要从以下几个方面展开：

• 人口统计学、临床和神经心理学变量：诊断和性别对年龄、教育年限、HAMD-17 评分及各种神经心理学评分均无显著交互作用（P>0.05）。这表明在这些基本特征方面，LLD 患者和健康对照者在性别上没有明显差异。
• dFC 分析：诊断和性别对左侧缰核与左侧岛叶、中央前回、角回、左侧额中回，以及右侧缰核与右侧颞中回的 dFC 存在交互作用。进一步两两比较发现，在左侧缰核与左侧中央前回、角回、额中回的连接中，呈现出 HC 男性 > HC 女性、LLD 男性 hc 男性的趋势；而在右侧缰核与右侧颞中极的连接中，趋势则相反，即="" hc="" 男性="" ="" 女性、lld="" HC 男性。这说明 LLD 患者和健康对照者在缰核 dFC 的性别差异上表现出不同的模式。
• sFC 分析：诊断和性别对右侧缰核与右侧梭状回的 sFC 存在显著交互作用。具体表现为 HC 男性 > HC 女性、LLD 男性 HC 女性。这表明在右侧缰核与右侧梭状回的连接方面，LLD 患者和健康对照者的性别差异也很明显。
• 回归和调节分析：在 LLD 患者中，左侧缰核 - 左侧岛叶的 dFC 与女性的长延迟记忆和男性的工作记忆相关；右侧缰核 - 右侧颞中极的 dFC 与女性的信息处理速度相关。此外，性别还调节了认知功能（整体认知、延迟回忆记忆和工作记忆）与左侧缰核 - 左侧岛叶 dFC 之间的关系。这揭示了缰核 dFC 与认知功能之间存在性别特异性的关联。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，该研究首次揭示了 LLD 患者缰核 sFC 和 dFC 的性别特异性改变。这些改变不仅体现在不同脑区的连接差异上，还与认知功能密切相关。在健康对照组中，男性和女性的缰核 dFC 存在明显差异，而 LLD 患者中这种差异似乎出现了 “正常化” 现象，且男性 LLD 患者的缰核连接异常更为突出，这表明 LLD 对男性缰核连接的影响可能更大。同时，左侧和右侧缰核在男性 LLD 患者中的 dFC 改变方向相反，反映出缰核电路重塑的复杂性。sFC 分析则显示，男性和女性 LLD 患者与健康对照者相比都存在显著改变，且右侧缰核与右侧梭状回的连接变化在性别上呈现出相反的趋势，这可能与男女 LLD 患者在情绪处理和社会功能方面的差异有关。

回归分析进一步证实了缰核 dFC 与认知功能之间的性别特异性关联，左侧缰核 - 左侧岛叶电路在男女 LLD 患者的认知过程中发挥着不同的作用，右侧缰核 - 右侧颞中极 dFC 仅与女性 LLD 患者的信息处理速度相关。这些发现强调了在理解 LLD 患者认知功能的神经基础时，考虑性别因素的重要性，为开发针对不同性别 LLD 患者的认知干预措施提供了理论依据。

然而，该研究也存在一些局限性。比如研究采用的是横断面研究设计，无法确定缰核连接改变与 LLD 症状之间的因果关系，需要纵向研究进一步探索。样本量虽然能够检测到显著效应，但可能无法识别更细微的性别差异，未来需要更大规模的研究。此外，研究仅关注了 FC，整合结构连接数据和其他成像模态可能会更全面地理解 LLD 患者的性别差异。同时，激素因素对缰核连接的影响以及不同治疗方式对缰核连接的作用也有待进一步研究。

尽管存在不足，但这项研究为 LLD 的研究开辟了新的方向，让我们更加深入地了解了 LLD 患者大脑神经生物学的性别差异，为未来更精准的诊断和治疗提供了重要的参考，有望在改善 LLD 患者的生活质量和健康状况方面发挥重要作用。