慢性轻度应激通过 S100A8/A9 信号加剧房颤与中性粒细胞胞外陷阱形成：新机制与潜在靶点

为探究心理社会因素与房颤（AF）关联机制，北部战区总医院研究人员构建慢性轻度应激（CMS）小鼠模型开展研究。结果发现 S100A8/A9 信号在 CMS 诱导的心房重构和心律失常中起关键作用。这为心理应激相关心律失常提供新治疗靶点。

　　在当今社会，心血管疾病严重威胁着人们的健康，心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）作为最常见的心律失常类型，其全球发病率正惊人地攀升。流行病学和临床研究虽已揭示心理社会因素，如抑郁、负面情绪和工作压力等，与房颤的发生存在关联，但具体机制却尚不明确。在心血管疾病研究领域，若能明晰心理社会应激源导致心房改变的具体机制，无疑将为攻克房颤这一难题提供关键线索。于是，北部战区总医院国家重点实验室的研究人员积极投身于相关研究，期望能揭开这一谜题。他们的研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为该领域带来了新的曙光。

研究人员为探究慢性应激对心房的直接影响，采用了构建慢性轻度应激（Chronic Mild Stress，CMS）小鼠模型的研究方法。他们将 C57BL/6 小鼠暴露于随机排列的六种应激源中，设置了每两天一次（CMS1）和每天一次（CMS2）两种处理方式，持续 30 天。通过行为学测试验证小鼠的抑郁样行为，利用 mRNA 测序分析心房组织基因表达变化，还运用蛋白质免疫印迹（Western Blotting）、流式细胞术（Flow Cytometry）、免疫荧光染色等技术检测相关蛋白表达和细胞变化情况 。

研究结果如下：

• CMS 诱导心房结构和电重构：行为学测试显示，CMS 处理的小鼠出现抑郁样行为，如在高架十字迷宫中开放臂探索时间减少，强迫游泳和悬尾实验中不动时间增加，蔗糖消耗显著降低。同时，CMS 导致小鼠心房增大，且增大程度与应激暴露频率相关（CON：4.500±0.224 mm2 ，CMS1：5.200±0.133 mm2 ，CMS2：6.600±0.163 mm2 ），还出现异常电传导模式，表现为传导不均匀性增加和传导速度降低，CMS2 组房颤诱导率升高。这表明 CMS 诱导了心房结构和电重构，使小鼠更易发生房颤。
• S100A8/A9 信号与心房重构相关：对 CON 和 CMS2 组心房组织进行 mRNA 测序，发现 485 个上调和 299 个下调的差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs， P?value< 0.05 且 fold change>2 ）。其中，S100a8（log FC = 5.24， p=7.94e?07 ）和 S100a9（log FC = 3.88， p=1.11e?04 ）在上调的 DEGs 中排名靠前。蛋白质免疫印迹数据也显示 CMS2 组心房 S100A8/A9 表达明显增强。GO 分析表明，上调的 DEGs 显著富集于炎症反应、免疫细胞趋化和迁移等生物学过程，尤其是中性粒细胞相关过程。与 CON 组相比，CMS2 组中性粒细胞平均比例在 10 种免疫细胞中增幅最大（从 0.018 增至 0.080）。这些数据表明中性粒细胞相关的 S100A8/A9 信号在 CMS 诱导的心房重构中可能发挥重要作用。
• 阻断 S100A8/A9 可减轻心房损伤：研究人员使用小分子抑制剂 ABR - 238901（30 mg/kg，腹腔注射，每 3 天一次）阻断 S100A8/A9 异二聚体复合物的活性，以等量 PBS 缓冲液为对照。结果发现，阻断 S100A8/A9 抑制了心房增大（CMS + PBS：7.300±0.300 mm2 VS. CMS + ABR：6.200±0.249 mm2 ， p=0.010 ），改善了传导模式，降低了房颤易感性。ABR - 238901 虽对 CMS 暴露小鼠的抑郁样行为无明显改善，但成功降低了血浆和心房组织中 S100A8 和 S100A9 的水平。此外，流式细胞术和免疫荧光分析显示，ABR - 238901 有效减轻了心房中性粒细胞数量的增加，外周血样本中也观察到类似减少。同时，CMS 处理的小鼠心房中，中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）标记物瓜氨酸化组蛋白 H3（Citrullinated Histone H3，CitH3）、髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）和 CitH3 阳性区域显著增加，与 S100A8/A9 相关的下游炎症介质 TLR4、NLRP3、IL - 18 和 IL - 1β 也明显增强，而 ABR - 238901 减弱了这些效应。这表明 S100A8/A9 在促进 CMS 诱导的心房中性粒细胞激活和炎症中起关键作用。

研究结论表明，S100A8/A9 信号在 CMS 诱导的心房重构和心律失常发生中起着此前未被认识的重要作用。从机制上讲，S100A8/A9 促进心房炎症、NET 形成以及 TLR4 - NLRP3 激活，可能是通过中性粒细胞募集和粒细胞生成增加导致心房中性粒细胞增多。虽然还需进一步研究，但该研究已确定 S100A8/A9 是中性粒细胞介导的心房重构的关键驱动因素，为心理应激相关的心房心律失常提供了有前景的治疗靶点。这一研究成果不仅加深了人们对房颤发病机制的理解，更为未来开发针对房颤的精准治疗策略提供了新方向，有望为房颤患者带来新的希望，推动心血管疾病治疗领域的发展。