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胰腺癌预后差，5 年生存率仅 10%，缺乏有效预测生物标志物指导治疗。研究人员针对胰腺癌（PDAC）开展串联重复子表型（TDP）研究，发现 TDP 在 PDAC 中占 9.8%，晚期非 BRCA1TDP患者对铂类疗法反应更好，TDP 或可作为化疗选择的新靶点。
胰腺癌，这个被称为 “癌中之王” 的恶性肿瘤，一直是医学界难以攻克的难题。它的 5 年生存率仅有 10%，对于晚期患者而言，目前主要的治疗手段是联合细胞毒性化疗，但获批的靶向治疗方案寥寥无几。在现有的治疗策略中，只有携带同源重组缺陷（HRD）肿瘤，尤其是 BRCA1/2 或 PALB2 基因突变的患者，能从铂类疗法和 PARP 抑制剂治疗中获益。然而，对于广大胰腺癌患者来说，急需开发新的预测生物标志物，以更精准地指导治疗方案的选择。
在这样的背景下，来自加拿大多个研究机构（Princess Margaret Cancer Centre、Ontario Institute for Cancer Research、BC Cancer 等）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于胰腺癌中的串联重复子表型（TDP），这是一种独特的基因组重排现象，此前在乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中有所报道，但在胰腺癌领域尚属未知。此次研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为胰腺癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员为了深入探究 TDP 在胰腺癌中的奥秘，采用了多种关键技术方法。他们整合了 PanCuRx initiative、COMPASS、PanGen/POG 等多个研究的样本队列，涵盖早期切除和晚期胰腺癌病例。通过全基因组测序（WGS）和 RNA 测序（RNA-Seq）技术，对肿瘤样本进行深度剖析。利用多种生物信息学工具，如 GATK、Strelka2、MuTect2 等，进行基因变异检测和分类，还运用特定算法对 TDP 和 HRD 进行分类，确保研究结果的准确性和可靠性。
研究结果
- TDP 的 prevalence 和特征：在 530 例前瞻性测序的胰腺癌肿瘤样本中，52 例被确定为 TDP（9.8%），其中 13 例为手术切除病例，39 例为晚期病例。TDP 与 BRCA1（n=9）、CCNE1（n=4）的改变以及未知病因（n=39）相关。不同病因的 TDP，其串联重复（TD）大小分布差异显著，BRCA1TDP的中位 TD 大小最小，CCNE1TDP最大。
- 基因组特征：将研究队列分为 HRD（包括 BRCA1TDP）、非 BRCA1TDP和典型组进行分析。非 BRCA1TDP与典型组相比，TD 负荷和 HRDetect 评分更高；在晚期病例中，非 BRCA1TDP的肿瘤倍性显著低于典型肿瘤。非 BRCA1TDP的 TP53 突变肿瘤比例高于 HRD 组，且肿瘤突变负荷（TMB）与 HRD 组和典型组均有显著差异。此外，在晚期病例中，非 BRCA1TDP的基底样亚型比例高于典型组和 HRD 组。
- 生存结果：在手术切除病例中，非 BRCA1TDP与典型病例的总生存期和无病生存期均无显著差异。在晚期病例中，非 BRCA1TDP患者对一线铂类疗法的反应趋势优于典型病例；当分层为 Moffitt 经典型肿瘤时，非 BRCA1TDP患者对铂类疗法的反应显著改善。然而，晚期 TDP 患者与典型患者的总生存期并无差异。不过，携带 BRCA1 的 HRD 病例生存期长于非 BRCA1TDP和典型病例。进一步分析发现，TDP 跨度大小与铂类系统治疗的生存期相关，1 组肿瘤患者接受铂类治疗的时间更长。
研究结论与讨论
综合研究结果表明，TDP 有可能成为晚期胰腺癌患者对铂类化疗反应的潜在基因组标志物，为化疗方案的选择提供新的靶向亚组。尽管 TDP 患者对铂类疗法的反应存在差异，且并非所有反应都持久，但这一发现依然具有重要意义。
目前，TDP 检测依赖于 WGS/RNA-Seq 技术，该技术在临床应用中面临诸多挑战，如资源有限、成本高昂以及变异解读困难等。不过，随着测序成本的降低，未来或可改善这一现状。此外，本研究存在一定局限性，如样本的临床病理分期异质性、样本量相对较小等。后续需要更大规模的队列研究，进一步验证 TDP 在胰腺癌治疗中的作用，明确潜在驱动基因，深入探究其对铂类疗法反应的影响机制，从而为胰腺癌患者提供更精准、有效的治疗方案。
