可见光催化下氮中心自由基捕获剂助力烷基硼酸频哪醇酯的无过渡金属自由基胺化研究

为解决烷基硼酸酯胺化反应条件苛刻、自由基胺化中氮中心自由基捕获剂发展缓慢等问题，研究人员开展了氮中心自由基捕获剂的开发及应用于烷基硼酸酯自由基胺化的研究。结果表明该反应条件温和、官能团耐受性好，还能制备有药用价值的胺衍生物，意义重大。

　　在有机合成的广阔天地里，硼化合物和含氮化合物一直是备受瞩目的 “明星分子”。有机硼化合物，尤其是硼酸频哪醇酯，凭借其稳定的特性，在各类反应中大展身手；而胺类及其他含氮官能团，则广泛存在于生物活性生物碱、小分子药物和农用化学品中，对生命科学和医药领域至关重要。因此，将硼酸频哪醇酯转化为相应的胺，成为了化学合成领域的热门研究方向。

早期，有机硼烷的胺化研究已取得一定成果，但对于更稳定的硼酸或硼酸酯的胺化，直到近几十年才逐渐有报道。其中，铜催化的芳基硼酸与胺、酰胺的 C-N 键形成反应（Chan-Lam 偶联），以及硼试剂转化为硼 “ate” 络合物后经 1,2 - 金属迁移重排形成 C-N 键的策略，都为硼酸酯胺化提供了有效途径。然而，这些传统方法存在诸多弊端。离子型胺化反应通常需要高温（铜催化时）或强碱（如 n-BuLi、t-BuOK 等，用于形成硼 “ate” 络合物），这使得反应的官能团兼容性大打折扣，许多对酸碱敏感的官能团在反应中难以存活。

为了突破这些困境，科研人员将目光投向了光氧化还原催化的自由基胺化反应。这种方法理论上可以提供更温和的反应条件，但实际开发过程困难重重。实现烷基硼酸酯的单电子氧化是关键难题，需要额外的活化步骤。此前虽有研究尝试解决这一问题，如 Ley 组利用弱 Lewis 碱、Aggarwal 组使用 PhLi、Liu 组采用 NaOMe 或 NaOH 作为活化剂，但都存在底物范围有限或需使用强碱等不足。同时，氮中心自由基捕获剂的发展也较为缓慢，现有的捕获剂大多含有 N-N 或 N-O 多重键，后续需还原才能得到游离胺，降低了反应的氧化还原经济性，且部分捕获剂存在毒性高、易爆等问题。

在这样的背景下，上海交通大学和苏州大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具创新性的研究。他们基于合理设计，开发了几种亚胺型氮中心自由基捕获剂，并将其应用于烷基硼酸酯的自由基胺化反应。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为有机合成领域带来了新的曙光。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过合理设计并合成一系列潜在的亚胺型氮中心自由基捕获剂，筛选出性能优异的捕获剂。其次，利用 1^H NMR 分析监测反应进程、确定产物产率，以此优化反应条件。此外，开展自由基时钟实验、不同光催化剂实验，结合 DFT 计算，深入探究反应机理。

下面来看具体的研究结果：

1. 反应开发：研究人员精心设计并合成了多种亚胺衍生物作为潜在的氮中心自由基捕获剂，如 2a、2b、2c 等。通过对反应条件的优化发现，2g 表现最为出色，在标准反应条件下，能以 97%（86% 分离产率）得到目标产物。而改变反应条件，如减少吗啉用量、更换光催化剂、改变溶剂等，都会影响产物产率。
2. 底物范围：在优化条件下，研究人员考察了反应的底物范围。结果显示，环状仲烷基硼酸频哪醇酯（1a - 1f）、无环底物（1g - 1m）、伯烷基硼酸频哪醇酯（1n - 1v）都能有效转化为相应的亚胺产物，且对多种官能团（如环醚、Boc 保护的胺、醋酸酯、酯、炔烃、腈等）具有良好的耐受性。值得一提的是，该方法还能用于复杂药物分子和天然产物衍生物的后期 C-N 键构建，如吉非罗齐（gemfibrozil，3y）、雪松醇（cedrol，3z）等。不过，叔烷基硼酸频哪醇酯（1w - 1y）在标准条件下不能得到相应亚胺产物，而是生成饱和胺。
3. 机理研究和 DFT 计算：通过自由基时钟实验，发现生成了 43% 产率的开环产物 3af，表明反应涉及环丙基甲基自由基中间体。一系列光催化剂实验和 DFT 计算结果表明，该反应不太可能通过三重态能量转移（EnT）途径进行，更可能是通过光氧化还原催化的单电子转移（SET）过程。DFT 计算还揭示了反应的详细步骤，包括吗啉氧化、质子转移、自由基加成、β- 消除等，且计算出各步骤的活化能垒，确定了更有利的反应途径。
4. 在功能分子合成及其他转化中的应用：该反应条件温和、官能团耐受性好，这促使研究人员将其应用于功能分子的合成。例如，从雪松烯（cedrene，4）出发，传统合成雪松醇衍生胺 8 需要 4 步，且产物为不可分离的混合物；而使用该方法，仅需 2 步就能得到单一非对映异构体的 3z，水解后可得到单一非对映异构体的游离胺 8，产率达 68%。此外，该方法还成功应用于 (S)- 苯丁胺（(S)-phenibut）、手性氨基醇等的合成。同时，研究人员还测试了该试剂在更具挑战性的转化（如脱氧胺化、C-H 胺化、三组分自由基接力胺化等）中的通用性，均取得了一定成果。

研究结论和讨论部分，研究人员成功开发了亚胺型氮中心自由基捕获剂，并将其应用于可见光催化的无过渡金属自由基胺化反应。该反应条件温和，官能团耐受性极佳，能够制备一系列具有药用价值的复杂天然产物的亚胺衍生物。机理研究和 DFT 计算表明，反应主要通过光氧化还原催化的 SET 过程进行，而非光诱导的 EnT 过程。此外，该研究还展示了这些捕获剂在多种胺化反应中的通用性，为有机合成领域提供了一种重要的新方法。这一研究成果不仅丰富了有机硼化合物胺化的研究内容，更为后续药物合成、功能分子制备等领域开辟了新的道路，有望推动相关领域的快速发展。