17β- 雌二醇（E2）状态影响雌性大鼠 NMDAR 功能与抗精神病样活性：为精准治疗精神分裂症指明新方向

《Molecular Psychiatry》：17β-estradiol status alters NMDAR function and antipsychotic-like activity in female rats

为探究 17β- 雌二醇（E2）与精神分裂症的关系及机制，研究人员以卵巢切除（Ovx）大鼠为模型，开展 E2 对 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）功能影响的研究。结果表明 E2 剥夺会改变 NMDAR 功能，且 mGlu2 / 3 正构调节剂（PAM）在 E2 缺乏条件下或成新疗法，为抗精神病药物研发提供新思路。

　　在精神世界的研究长河中，精神分裂症始终是一座难以攻克的险峻山峰。这一复杂的精神疾病，如同变幻莫测的 “情绪风暴”，症状多样且因人而异，给无数患者和家庭带来沉重打击。而女性患者在疾病的 “漩涡” 中，又面临着独特的困境。在生殖年龄段，女性体内 17β- 雌二醇（E2）水平较低，尤其是更年期时，E2 大幅下降，这不仅让精神分裂症的症状如认知功能障碍更加严重，还使得抗精神病药物的治疗效果大打折扣。可究竟是什么原因导致了这样的现象呢？这个谜团吸引着众多科研人员不断探索。

为了解开这一谜团，来自美国维克森林大学医学院（Wake Forest University School of Medicine）、圣福德 - 伯纳姆 - 普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）和亚利桑那州立大学（Arizona State University）的研究人员踏上了研究征程。他们的研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上，为我们带来了新的曙光。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先是动物实验模型，选用三个月大的雌性 Sprague–Dawley 大鼠，通过卵巢切除术（Ovx）建立模拟更年期 E2 缺乏的模型，并设置不同处理组进行对比研究。其次，运用定量脑电图（qEEG）技术，精确测量大脑皮质活动，以评估 NMDAR 功能变化。此外，采用蛋白质免疫印迹（Western blotting）方法，检测 NMDAR 亚基蛋白的表达水平。

研究结果如下：

1. Ovx 对认知任务的影响：通过 5 - 选择连续反应时间任务（5CSRTT）和配对联想学习（PAL）任务评估认知功能。在 5CSRTT 任务中，Ovx 大鼠对 MK - 801（一种 NMDAR 拮抗剂）诱导的注意力损伤更为敏感，表现为整体准确率下降，且在多个刺激持续时间和剂量下都出现明显的准确性降低；而在 PAL 任务中，Ovx 大鼠对 MK - 801 诱导的工作记忆损伤并不比其他组更敏感。这表明 E2 剥夺对不同认知任务的影响存在差异，在注意力相关任务中影响更为显著。
2. MK - 801 对 gamma 功率的影响：qEEG 研究发现，Ovx 大鼠对 MK - 801 诱导的 gamma 功率变化更为敏感。在给予 0.18mg/kg 的 MK - 801 后，Ovx 大鼠在 gamma 功率变化上呈现出与其他组不同的模式，在高剂量时反应迟钝，表现为初始无明显升高，随后逐渐增加。这说明 E2 剥夺会改变大脑对 NMDAR 拮抗剂的反应，影响大脑皮质的 E/I 平衡（E 代表兴奋性，I 代表抑制性）。
3. NMDAR 亚基表达变化：研究人员通过 Western blotting 检测发现，Ovx 大鼠前额叶皮质（PFC）中突触 GluN2A 和 GluN2B 的表达显著降低，而 GluN1 的表达没有明显变化。同时，Ovx 大鼠对 GluN2A 选择性拮抗剂 PEAQX 诱导的 gamma 功率升高更为敏感。这揭示了 E2 剥夺导致 NMDAR 表达和功能改变，且这种改变部分是由 GluN2A 表达变化引起的。
4. 药物治疗效果差异：对比奥氮平（OLZ）和代谢型谷氨酸受体 2/3（mGlu_{2 / 3}）阳性变构调节剂（PAM）SBI - 0646535 的治疗效果，发现 OLZ 在 Ovx 大鼠中减轻 MK - 801 诱导的 gamma 功率升高的效果较差，需要更高剂量才能产生与其他组相似的效果；而 SBI - 0646535 在所有组中都能有效降低 MK - 801 诱导的 gamma 功率，且无镇静作用。这表明 mGlu_{2 / 3} PAMs 在 E2 缺乏的患者群体中可能是一种更有效的治疗途径。

综合研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。它明确了 E2 剥夺与 NMDAR 功能之间的关系，发现这种关系部分依赖于 GluN2A。这不仅加深了我们对精神分裂症病理机制的理解，还为开发更有效的抗精神病药物提供了新的靶点和方向。尤其在精准医学时代，考虑激素状态等个体差异对于优化治疗方案、提高患者生活质量至关重要。不过，研究也存在一些局限性，如未深入探究孕酮的作用，未来还需进一步研究以完善对精神分裂症的认识和治疗策略。