重新分析未确诊的产前外显子组测序结果：对结构缺陷的诊断价值及产后 / 尸检特征的作用

在 30 - 40% 存在结构缺陷的胎儿中，经核型分析、染色体微阵列分析和外显子组测序（ES）后仍无法确诊病因。研究人员对未确诊的产前 ES（pES）病例进行重新分析，探究产后 / 尸检表型对识别相关变异的作用。结果显示重新分析益处有限，产后基因组测序或更合适。

　　在 30% - 40% 存在结构缺陷的胎儿中，经过核型分析、染色体微阵列分析和外显子组测序（Exome Sequencing，ES）后，致病变异仍未得到诊断。本研究展示了对未确诊的产前外显子组测序（prenatal ES，pES）病例重新分析的结果，并探究了产后 / 尸检表型分析如何有助于识别相关变异。对纳入 AnDDI - Prénatome 队列研究的未确诊病例的 pES 数据进行前瞻性重新分析。在 pES 检测后的 3 年内，利用人类表型本体术语，将产后 / 尸检数据与产前特征相结合。重新分析包括更新生物信息学处理流程，以及使用 GREP 查询法查询原始数据。研究人员重新分析了 94 例未确诊 pES 病例中的 58 例（62%），其中包括 8 个意义未明的变异（variants of unknown significance，VUS）。所有活产新生儿均有出生时的临床检查数据，12 例终止妊娠的胎儿有尸检数据。58 例病例中有 27 例（44%）在出生时发现了额外特征：9 例终止妊娠的胎儿、2 例死产胎儿和 16 例活产新生儿。通过定期查询近期与人类疾病的关联信息，在没有额外临床数据的情况下，确诊了 1 例（SNAPC4基因相关疾病）。随着新临床特征的加入，重新分析又识别出 3 个 VUS。这表明在 pES 检测结果为阴性后，更新的产后 / 尸检表型分析对识别相关变异的作用有限。总之，即使随着时间推移，对未确诊 pES 病例进行前瞻性重新分析的益处仍然有限。与结合产后 / 尸检表型分析进行重新分析相比，产后基因组测序可能是确立病因诊断的更合适选择。