靶向 SCD 触发癌细胞脂毒性并增强乳腺癌脑转移小鼠模型的抗肿瘤免疫：开启癌症治疗新征程

《Communications Biology》：Targeting SCD triggers lipotoxicity of cancer cells and enhances anti-tumor immunity in breast cancer brain metastasis mouse models

为解决乳腺癌脑转移（BCBM）难以治愈、缺乏有效疗法的问题，研究人员开展了针对 SCD（硬脂酰辅酶 A 去饱和酶）的研究。结果发现 SCD 抑制剂（SCDi）可重塑癌细胞脂质组，诱导细胞死亡，还能调节肿瘤微环境（TME）的免疫反应。这为治疗 BCBM 提供了新策略。

　　乳腺癌是女性健康的一大威胁，而乳腺癌脑转移（BCBM）更是让病情雪上加霜。目前，BCBM 患者的预后极差，即便接受了手术、化疗、放疗和免疫治疗等多种方式，2 年生存率仍低于 10% 。这是因为脑微环境使得癌细胞的脂质代谢发生改变，为其在脑部的存活和增殖创造条件。其中，硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD）在 BCBM 中表达上调，催化单不饱和脂肪酸（MUFA）的合成，对癌细胞的生存和增殖至关重要，因此成为潜在的治疗靶点。此前的 SCD 抑制剂（SCDi）因难以穿过血脑屏障（BBB），限制了其在 BCBM 治疗中的应用。不过，新型脑穿透性 SCDi——YTX-7739 的出现，为研究带来新希望。来自美国马萨诸塞州总医院、加州大学洛杉矶分校等机构的研究人员针对 YTX-7739 展开研究，相关成果发表在《Communications Biology》上，为 BCBM 的治疗开辟了新方向。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是细胞实验，采用多种乳腺癌细胞系进行体外培养，包括人乳腺癌细胞系（如 MDA-MB-231、MCF7 等）和小鼠乳腺癌细胞系（EO771）；其次是体内实验，构建了小鼠原位和颅内移植瘤模型；还运用了脂质组学技术分析细胞脂质变化，单细胞 RNA 测序（scRNAseq）探究肿瘤微环境中细胞的变化等。

下面来看具体的研究结果：

• SCD 抑制重塑乳腺癌细胞脂质组成：研究人员用不同剂量的 SCDi 处理三阴性乳腺癌（TNBC）细胞 HCC1806 和 MDA-MB-468，通过气相色谱 - 质谱（GC-MS）分析发现，SCDi 处理后，SCD 底物饱和脂肪酸（SFA）18:0 合成显著增加，而产物 16:1 和 18:1 相应减少，脂肪酸去饱和指数（FADI）降低，这证实了 SCDi 的靶向作用。对 MDA-MB-231-BR（MDA-BR）细胞进行脂质组学分析，结果显示 SCDi 处理后，细胞脂质组成明显改变，SFAs 在磷脂（PLs）、甘油三酯（TAGs）和胆固醇酯（CEs）中的比例增加，MUFAs 比例下降，且多不饱和脂肪酸（PUFAs）在 PLs 中增加，在 TAGs 和 CEs 中减少。
• 药理抑制 SCD 诱导细胞凋亡、触发内质网应激并与 DNA 损伤相关：SCDi 以剂量依赖的方式降低乳腺癌细胞活力，主要通过诱导细胞凋亡实现，TNBC 细胞系对 SCDi 尤为敏感。SCDi 处理后，细胞内质网应激反应增强，补充 SCD 的主要产物 18:1 可挽救细胞死亡。进一步研究发现，SCDi 处理增加了 DNA 损伤标记物 γ-H2AX 的表达，降低了 RAD51 的表达，抑制了同源定向修复（HDR），且内质网应激可能在 DNA 损伤诱导的上游。在体内实验中，用 SCDi 处理植入 BLRR 表达的 MDA-BR 细胞的小鼠，同样证实了 SCDi 抑制 HDR。
• SCDi 和 PARP 抑制剂联合治疗延长 BCBM 小鼠模型的生存期：聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）对 HDR 缺陷的癌细胞有较好疗效。研究人员用 BRCA1 野生型、PARPi 耐药的 MDA-BR BCBM 小鼠模型进行实验，发现 SCDi 单独治疗可显著延长小鼠生存期，PARPi 单独治疗无效，而两者联合治疗进一步提高了小鼠的总生存期。
• 药理抑制 SCD 在同基因 BCBM 小鼠模型中的作用：在同基因小鼠模型中，用 SCDi 处理植入 EO771 细胞的小鼠，肿瘤体积显著减小。通过单细胞 RNA 测序分析发现，SCDi 处理后，肿瘤细胞中 G2/M 检查点、E2F 靶点和 DNA 修复途径失调，TGF-β 信号通路和 TNF-α 通过 NF-κB 信号通路下调。免疫细胞方面，SCDi 处理使肿瘤免疫细胞景观改变，单核细胞和巨噬细胞增多，树突状细胞（DCs）和调节性 T 细胞（Tregs）减少。
• 药理抑制 SCD 增强 DCs 的抗原呈递和干扰素信号传导：对 DCs 的分析显示，SCDi 处理后，肿瘤中成熟 DCs（mregDCs）比例减少，促炎抗原呈递 DCs（AP-DCs）比例增加。DCs 中抗原加工和呈递途径富集，编码 MHC-II 蛋白亚基、不变链 Cd74 和抗原呈递主控制器 Ciita 的基因上调，干扰素信号相关基因也上调。体外实验也证实，SCDi 处理的 EO771 条件培养基可激活 cDC1s，增强其抗原呈递能力，且 SCDi 处理的肿瘤细胞中损伤相关分子模式（DAMPs）表达增加。
• SCDi 处理的肿瘤巨噬细胞显示出更高的促炎活性：重新聚类巨噬细胞发现有 3 个子群，SCDi 处理后，表达 Folr2 和细胞因子的巨噬细胞比例增加，且巨噬细胞中与干扰素 α、干扰素 γ 和炎症反应相关的途径富集，相关基因上调，表明巨噬细胞的促炎 / 抗肿瘤活性增强。
• 药理抑制 SCD 触发肿瘤微环境中的抗肿瘤 T 细胞反应：对 T 细胞的分析表明，SCDi 处理后，肿瘤中活化的细胞毒性 T 细胞比例增加，耗竭的辅助性 T 细胞比例减少。T 细胞中干扰素 α、干扰素 γ 和炎症反应途径富集，许多干扰素基因、趋化因子和细胞毒性蛋白酶 Gzmb 上调，与 Treg 募集相关的 Ccl8 和与 T 细胞耗竭相关的 Lag3、Ctla4 下调，说明 SCDi 支持抗肿瘤 T 细胞反应。
• CellChat 分析显示 SCD 抑制后通过 MHC-I 的相互作用增强，免疫抑制轴相互作用减弱：CellChat 分析发现，SCDi 处理的肿瘤中，抗原呈递细胞（APCs）与 T/NK 细胞通过 MHC-I 的相互作用增强，而通过 PD-1:PD-L1/PD-L2 和 PVR/TIGIT 免疫检查点的相互作用减弱，同时 LCK 信号通路、Notch 通路等的相互作用增强，这有助于增强抗肿瘤 T 细胞反应。

综合上述研究，该研究表明 SCDi 在 BCBM 小鼠模型中具有双重作用。一方面，它对癌细胞有直接的免疫非依赖作用，触发脂毒性并损害 DNA 损伤修复；另一方面，它能促进肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。这为将 SCDi 与免疫疗法联合治疗 BCBM 提供了理论依据，不过研究也存在一定局限性，如仅使用了一种异种移植和一种同基因小鼠模型等。未来可进一步研究 SCDi 与其他疗法联合在免疫健全小鼠模型中的效果，探索其潜在的临床应用价值。