多靶点小分子DDI199在胶质母细胞瘤中的生成与验证：一种新型HDAC/MAO/ChE抑制剂与H3R/S1R调节剂的协同抗肿瘤效应

编辑推荐：针对胶质母细胞瘤(GBM)异质性和耐药性难题，西班牙巴斯克研究团队通过结构改造将Contilisant与Vorinostat(SAHA)药效团整合，开发出新型多靶点小分子DDI199。该化合物可同时抑制HDAC1/6、MAO-B和BChE活性，调节H3R/S1R受体，在体外显著杀伤患者来源的胶质瘤干细胞(GSCs)，动物实验中单药使肿瘤体积缩小50%，与替莫唑胺(TMZ)联用增效80%。研究为GBM治疗提供了突破性候选药物，发表于《Cell Death and Disease》。

　　胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，五年生存率不足5%，其治疗困境主要源于肿瘤异质性和血脑屏障穿透难题。当前标准疗法手术联合替莫唑胺(TMZ)化疗易引发耐药，而靶向单一通路的药物常因肿瘤细胞逃逸机制失效。近年来，多靶点小分子(MSMs)策略通过同时干预多个致病通路，在癌症和神经退行性疾病领域展现出独特优势。

西班牙巴斯克健康研究所等机构的研究团队基于前期开发的阿尔茨海默病候选药物Contilisant（可抑制MAO-A/B、AChE/BChE并调节H3R/S1R），通过结构优化引入SAHA的异羟肟酸药效团，设计出新型化合物DDI199（又名contilistat）。该研究通过TCGA、CGGA等数据库分析发现HDAC1/6、MAO-B和BChE在GBM组织中显著高表达且与不良预后相关，单细胞测序证实这些靶点在恶性细胞和肿瘤干细胞中富集。

研究采用多组学联用策略：通过酶动力学实验证实DDI199对HDAC6(IC₅₀=0.09μM)和HDAC1(IC₅₀=0.37μM)的强效抑制，对MAO-B(IC₅₀=14.86μM)和BChE(K_i=0.87μM)的混合型抑制；蛋白质印迹显示其诱导组蛋白H3和α-微管蛋白乙酰化水平显著高于SAHA；转录组和蛋白质组分析揭示DDI199可同步下调细胞周期相关基因（如CDK1、AURKB）和上调突触功能基因。

在功能验证方面：患者来源的GNS166/GNS179细胞实验显示，5μM DDI199可使pH3阳性细胞减少80%，Cleaved Caspase-3阳性细胞增加3倍；皮下移植瘤模型证实单药治疗使肿瘤体积缩小46%，与TMZ联用增效至80%。值得注意的是，停药后DDI199组小鼠生存期延长100%，二次移植实验显示肿瘤再生能力降低60%，提示其对肿瘤干细胞的持久抑制。

该研究的创新性体现在：首次实现HDAC/MAO/ChE抑制与H3R/S1R调节的多重活性整合；通过BBB渗透性预测和毒性实验证实其安全性；突破性发现DNA重塑和神经传递通路协同调控机制。论文发表于《Cell Death and Disease》，为GBM治疗提供了具有临床转化潜力的候选药物，其多靶点设计策略也为其他复杂疾病药物开发提供了范式。